美国罗德岛布朗大学医学院 Godfrey 和 Jankowich 医学博士发表综述，详细介绍了限制性通气功能障碍（RSP）的流行病学和临床特点。文章发表在近期出版的 Chest 上。
研究已证实，肺功能可有效评估个体患者和普通人群呼吸道健康情况。很多国家（包括美国在内）的大量流行病学研究中，已将肺功能作为评估阻塞性肺部疾病患病率的重要检查项目之一。
同样研究也发现，有相当一部分患者虽然无阻塞性肺功能障碍，但是肺功能仍存在异常，即：第 1 秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）下降，但 FEV1/FVC 比值正常。这种异常的肺功能表型被称为 RSP、GOLD - 未分类型、比值正常但肺功能异常表型或非特异性模式（肺总量 TLC 正常）。
RSP 正受到越来越多学者的关注。这篇综述会详细介绍 RSP 的流行病学特点、危险因素、临床和影像学特征以及转归，同时明确未来研究的关键领域。
RSP 定义和指南
很多研究将 RSP 定义如下：无阻塞性气流受限（FEV1/FVC ≥ 0.70）伴 FVC < 80% 预测值（表 1）。有的研究中将 RSP 定义为非阻塞性 FEV1/FVC 伴 FEV1 < 80% 预测值或 FEV1/FVC ≥ 正常下限（LLN）伴 FVC < LLN。
表 1 不同研究中 RSP 患病率
美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南指出，RSP 是由于「患者吸气或呼气失败所导致」或「因为呼气气流缓慢，使得患者没有足够时间排空肺部气体达到残气量（RV），导致 RSP 发生」。随着指南的发表，相关 RSP 数据也变得越来越多，需重新评估上述导致 RSP 的病因。
Tucson 阻塞性气道疾病流行病学研究（TESAOD）中，12% 的受试者在基线水平已有 RSP。随访发现，部分基线 RSP 患者可出现阻塞性气流受限，导致混和气流受限的发生（阻塞性 + 限制性）；大部分基线 RSP 患者未出现阻塞性气流受限，33% 的基线 RSP 患者表现为反复发作的限制性肺通气障碍（基线水平和 < 50% 的随访期间出现 RSP，无阻塞性气流受限）。
在 COPDGene 研究中，通过 CT 容积测定发现，相比 COPD 患者，RSP 患者肺容量显著降低，肺气肿也明显较少。这些研究数据说明，RSP 有其鲜明临床特点，一般不会误诊为 COPD。
危险因素
对于基因位点和肺功能下降之间的关联，最近进行的全基因相关联研究得到了相互矛盾的结论。有研究评估了 6 个位于 EFEMP1、BMP6、MIR129-2-HSD、PRDM11、WWOX 和 KCNJ2 的基因位点后，发现其与 FVC 密切相关。研究发现，这 6 个基因位点会使 FVC 轻度下降，每个基因位点可使 FVC 下降 13 ~ 31 ml。
但是较小规模的 COPDGene 队列研究并未发现 RSP 与基因位点之间存在显著相关性。只是该研究的 6 名克氏综合征（Klinefelter syndrome，47XXY）患者中，5 名患者有限制性通气功能障碍。
吸入性损伤或感染也可导致限制性通气障碍的发生。吸烟 > 20 包年的受试者 RSP 患病率最高（RSP 患病率为 16%，从不吸烟者为 9%）。当尿可替宁水平增高时，RSP 患病率也相应升高（即使在调整了年龄和身体质量等影响因素后）。
针对世贸中心倒塌幸存者的队列研究显示，暴露在世贸中心倒塌大楼粉尘和燃烧产物后，会导致 RSP 患病率显著升高。世贸中心倒塌幸存者最常见的肺功能表型为：FVC 下降伴 FEV1/FVC 比值正常，出现上述肺功能表现的受试者往往是倒塌现场粉尘暴露最明显、呼吸系统症状最多的人群。
使用脉冲示波测量发现，这一人群气道阻力升高；这提示肺功能异常可能继发于远端小气道功能障碍。此外相关病理学研究（虽然研究样本量较少）提示，肺功能异常患者往往存在小气道肺气肿改变、毛细支气管炎和支气管周围淋巴聚集。生命早期环境在肺功能成熟中起了重要的作用。出生体重与成人 FEV1 和 FVC 水平密切相关，低出生体重往往与肺功能水平下降呈正相关。
虽然低出生体重在发展中国家更常见，但是低出生体重本身并不是由于地区差异所引起的。研究发现，即使在控制了年龄、身高和吸烟状态等因素后，7 岁前有肺炎病史的儿童，成人后会出现 FEV1 和 FVC 水平下降、但 FEV1/FVC 比值保持正常。生命早期营养也会影响肺功能水平。这些影响生命早期环境的因素，如：出生体重、营养和感染，与成人肺功能密切相关，这也可以解释为什么在 BOLD 研究中会发现 RSP 和贫困密切相关。
最近研究显示，儿童期空气污染暴露情况会影响 FVC 水平。有队列研究针对加州南部社区、年龄 11 到 15 岁儿童发现：随着环境颗粒物质和二氧化氮水平的下降，11 到 15 岁儿童肺功能逐步改善（FEV1 和 FVC 水平上升），15 岁儿童 FEV1/FVC < 80% 的比例也显著下降。
RSP、肥胖和代谢综合征
代谢综合征的特点是代谢相关的一系列心血管危险因素，包括：胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和向心性肥胖。代谢综合征和 RSP 相互关联的。在美国，有研究发现：FVC 水平的降低与代谢综合征患病率的增高呈显著相关性（FVC ≥ 95%、86% ~ 94% 和 ≤ 85% 的受试者，代谢综合征患病率分别为 15.8%、24.7% 和 30.2%）。
肥胖和 RSP 之间存在着复杂的关联。RSP 患者 BMI 水平往往较高。但是第三次美国国民健康与营养调查发现，只有 9% 的肥胖人群（BMI ≥ 30 kg/m2）合并 RSP，低体重人群（BMI ≤ 18.5 kg/m2）中 17% 合并 RSP。BOLD 研究也得到了类似的结果，即：大多数肥胖受试者肺功能正常。
Wan 等研究指出，虽然美国的肥胖或超重发生率不断增加，但是 RSP 患病率保持在相对稳定水平（图 1）。虽然 RSP 往往发生在肥胖人群中，但是肥胖人群（包括严重肥胖者）最常见的肺功能异常为功能残气量（FRC）和补呼气量（ERV）的减少；而动态肺功能指标，如：FVC，往往是正常的。
图 1 美国 1960 年到 2012 年超重和肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2）发生率以及 RSP 患病率。虽然肥胖发生率逐年增加，但是 RSP 患病率未出现相应增长，提示高 BMI 和 RSP 之间不存在相关性
有研究评估了术前肺功能时发现，平均 BMI 为 42.1 kg/m2，只有 5.1% 的受试者出现限制性通气障碍。因此，RSP 不能被简单的认为是肥胖的一种并发症。
RSP：和糖尿病的关联
除了代谢综合征，RSP 和糖尿病也密切相关。糖尿病患者 FEV1 和 FVC 水平较低，但 FEV1/FVC 正常。研究发现，糖尿病患者肺功能水平似乎不与糖尿病类型、病程长短或糖化血红蛋白水平相关。这提示，糖尿病患者肺功能水平下降不是由于血糖控制不佳、组织糖基化所导致。FVC 水平下降或 RSP（不伴阻塞性通气障碍）可用于预测糖尿病的发生。
英美和日本的研究中也发现，FVC 水平的下降是糖尿病进展的预测因子。GOLD 分级中也将这一点包含入其中。有研究发现，RSP 患者（未合并阻塞性通气功能障碍）在随访过程中进展为糖尿病的风险比（OR）显著升高。目前尚不清楚肺功能、胰岛素抵抗和糖尿病之间的相关机制。肺功能低下相关的全身慢性炎症通路激活是一个可能的机制。
RSP 和全身炎症
肺功能低下和全身炎症密切相关。研究已证实，当 FVC 水平下降时，C 反应蛋白水平显著升高。RSP 和 GOLD2-4 级阻塞性通气障碍会导致纤维蛋白原和 C 反应蛋白水平的升高。RSP 患者全身炎症反应的水平与中度 COPD 患者类似。
年轻成人冠状动脉危险进展（CARDIA）研究中发现，随着时间进展，高纤维蛋白水平受试者 FVC 水平会显著下降。研究第 7 年的纤维蛋白水平（不是 C 反应蛋白水平）与研究第 20 年时 RSP 的发生密切相关。
研究发现，对于吸烟者和非吸烟者，低水平 FVC 往往与α1-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白、纤维蛋白原、触珠蛋白和粘蛋白水平升高密切相关。一个或一个以上炎症蛋白水平升高与实际和预测 FVC 水平差值增大密切相关。
低 FVC 水平患者死亡率较高，更容易发生心血管事件；当炎症标志物水平改变后，上述相关性会减弱，但不会完全消失。这些研究的结果表明，全身炎症往往与肺功能水平低下密切相关，但是全身炎症本身并不是导致 RSP 相关不良转归的唯一原因。
RSP 转归
1. 死亡率
很多年前研究人员已发现：死亡率上升与 FEV1 水平下降密切相关。但是目前研究指出，死亡率上升不仅仅是由于 COPD/阻塞性气流受限所致，也与 RSP 肺功能异常密切相关。不少研究均发现，RSP 会导致死亡率危险比（HR）的上升。
2. 心血管疾病
RSP 患者似乎特别容易罹患心血管疾病。RSP 与高血压和其他常见心血管疾病密切相关，是未来心血管事件发生的危险因素。英国心脏研究发现，在调整相关危险因素后，致命心血管事件风险与 FEV1 和 FVC 水平呈负相关，与 FEV1/FVC 无关。相比 GOLD2-4 级阻塞性通气障碍患者，RSP 与常见心血管疾病的关联更密切。此外，RSP 会使心血管事件发生 HR 增加。
RSP 患者心血管疾病风险较高。有必要对 RSP 患者针对性治疗，减少心血管危险因素。
3. 肺动脉高压
肺动脉高压与 RSP 的因果关系尚不明确。RSP 与全身炎症、代谢综合征/糖尿病和心血管疾病（包括肺动脉高压和心衰）均密切相关。前瞻性研究提示，促炎状态可能先于 RSP 发生，反过来，RSP 在代谢综合征、糖尿病和心血管疾病进展前出现。
这些发现并未清楚的明确一个逐步发展的因果途径，但是这种关联值得行进一步纵向研究来明确。上述研究也提出了可能性，即可通过肺功能或炎症标志物来早期发现相关疾病，这可能有助于监测和干预治疗来预防长期不良转归的出现。
4. 肺癌
RSP 可能与肺癌风险增加密切相关。第一次美国国民健康与营养调查发现，2.6% 的基线 RSP 受试者随访期间进展为肺癌，而肺功能正常患者中只有 1.2% 的受试者进展为肺癌（轻度 COPD 为 3.8%，中重度 COPD 患者为 8.0%）。有研究发现，RSP 与鳞癌和小细胞肺癌的发生密切相关，但与腺癌无明显关联。
RSP 导致的症状和功能障碍
相比肺功能正常患者，RSP 患者慢性呼吸道症状更常见、改良呼吸困难量表中呼吸困难得分更高、圣乔治呼吸问卷得分更高。然而，即使无症状的限制性通气障碍患者，也存在较差转归的风险。
ARIC 队列研究中，只有 35.4% 的 RSP 患者有慢性呼吸系统症状，但是 RSP 调整后的总死亡率 HR 仍为 2.3。类似的，当除外有慢性呼吸系统症状患者后，研究发现，FVC 水平下降会造成死亡率增加，但 FEV1/FVC 比值下降则不会。因此，仅通过症状来筛选可能会遗漏了有风险的 RSP 患者。
RSP 是一个导致功能受限、但往往被忽视的病因。相比肺功能正常人群，RSP 患者完成 1/4 英里步行以及举 10 磅重物可能更困难，需要帮助才能完成日常活动，自我报告的健康状态往往较差。RSP 患者主诉功能障碍严重程度可能类似于中度 COPD 患者。
COPDGene 研究的客观数据支持了 RSP 患者自我报告功能受限这一现象。研究发现，RSP 患者 6 分钟步行距离明显缩短；相比正常对照，RSP 患者血氧饱和度显著下降。RSP 相关功能受限可以不仅仅局限在生理方面，也可影响认知功能，增加痴呆住院风险。
RSP 胸部影像学
直到最近十年，才开始有研究评估 RSP 相关影像学特点。大多数 RSP 患者胸片正常，有时可表现为心胸比增大。RSP 患者 CT 上可表现为心包脂肪含量增多，这可能是限制性通气障碍和代谢异常的相关机制。吸烟的 RSP 患者高分辨 CT 上可表现为肺实质病变。部分受试者在 HRCT 上可有肺间质病变的改变。
肺间质病变患者中，14% 为 GOLD 未分类型（FEV1/FVC ≥ 70%，FEV1 < 80% 预测值），42% 为 RSP（这个研究中将 RSP 定义为 FVCLLN）；相比 HRCT 上无肺间质病变患者，RSP 和「GOLD 未分类型」在肺间质病变患者中的比例显著升高。
尚需行进一步研究以明确 RSP 胸部影像学特点，但是上述研究已表明：RSP 患者的影像学表型不同于肺功能正常人群或 COPD 患者。
RSP 和肺容积测量
诊断限制性肺部病变的金标准是通过身体体积描记法或其他技术测量 TLC 来进行判定。但是对于大规模流行病学研究，使用上述方法进行诊断是不切合实际的。一般情况下，仅通过肺功能试验就可有效发现 TLC 下降患者。肺功能试验中，正常 FVC 对于 TLC 下降的阴性预测值为 95.75% 到 97.6%。相反，FLC<LLN 以及正常 FEV1/FVC 对于 TLC 下降的阳性预测值为 58% 到 64.4%。
CT 容积测定可精确测量肺容积，为肺功能和容积测定提供相关数据。COPDGene 研究中，RSP 患者使用 CT 容积测定后，平均的 TLC（百分比预测值）为 79.4；显著低于吸烟对照组（93.3）和 COPD 患者（102.6）。似乎 RSP 就意味着肺容量的降低。
大规模流行病学研究中使用肺功能测定可能会高估「真正（基于 TLC）」限制性通气功能障碍的患病率，但是由于 RSP 不仅仅表现为 TLC 的下降，也同时有 FEV1 和 FVC 的下降；这种「高估」可能并没有预想的这么严重。
鉴于大量研究数据均指出 RSP 会造成严重不良转归，研究人员认为简单的将 RSP 归类为非特异性类型可能是一个错误，因为 RSP 不只是代表 TLC 下降。相比 TLC，RSP 是一个更敏感和更容易操作的方法来发现高危患者。很多 TLC 正常范围内的患者可能并不「正常」。
RSP 的缺点
虽然 RSP 是肺功能异常的一种重要表现形式，但是在研究和临床领域具体操作时，应确保结论的有效性。当考虑为 RSP 时，首先应确保肺功能检查设备和流程的可操作性。进行肺功能检查时，应确保操作符合标准，有充分的呼气时间（> 6 秒）同时符合测试结束标准（最大程度呼气同时容量无改变 ［< 25 ml］ 保持至少 1 秒）。
呼气时间过短会使 FVC 水平下降，FEV1/FVC 比值上升。对于 FVC 水平较低的受试者，应同时评估缓慢肺活量水平；若缓慢肺活量显著高于 FVC，则应在解读肺功能结果时同时参考该参数。虽然目前的流行病学研究中使用了强有力的质量控制措施，但是对于肺功能监测的质量控制措施做的还不够。
目前尚无 RSP 的标准定义，不同研究中使用的定义各不相同。虽然很多研究中将 RSP 定义为：FEV1/FVC ≥ 0.70 且 FVC < 80% 预测值，但是目前对于使用固定 FEV1/FVC 比值作为限制性通气障碍定义一部分已引起了质疑，因为这可能导致年轻患者限制性病变的过度诊断和老年患者限制性病变漏诊的发生。
目前对于 FVC 和 FEV1 应使用怎样的临界值、是否使用 LLN 标准仍存有争议。虽然 RSP 定义尚无定论，但是研究学者一致认为 RSP 会导致不良转归的发生。研究人员相信，RSP 标准定义的形成对于临床医生和研究学者都是有帮助的。
RSP 和临床实践
RSP 是呼吸科门诊肺功能检查中的常见疾病。如前所述，肺功能检查设备和流程的可操作性非常重要。一般情况下，通过评估有呼吸系统症状患者，肺部一氧化碳弥散能力有助于判断 RSP 病因。
需牢记造成限制性肺部病变的可能生理机制，如：肺顺应性增加（如：间质性肺病）、胸壁阻抗增加（如：脊柱侧弯）、呼吸肌无力（如：肌病）和占位性病变（如：胸腔积液）。肺一氧化碳弥散功能障碍往往表示间质性肺病，而不是神经肌无力。可以使用肺容积试验来评估导致 FVC 下降的相关因素，如：空气陷闭。
对于肥胖患者，不应简单的将 RSP 归因于 BMI 上升所致。所有 RSP 患者都应明确导致限制性通气障碍的病因，评估相应呼吸系统症状。需首先明确患者呼吸系统症状是否是由于特定限制性通气障碍病因引起，如：当仰卧位时出现呼吸困难或呼吸困难症状加重（提示膈肌功能障碍）、肌肉疼痛或无力（提示肌病可能）。
体格检查应包括：BMI、血氧饱和度（包括运动后血氧饱和度）、检查有无胸壁畸形、肺部叩诊、有无不对称叩诊音或膈肌不对称等表现。体检时应评估有无全身性疾病的相应表现，如：杵状指、关节炎、皮疹、肌无力或水肿。
应根据患者的具体情况行进一步检查。若患者症状和体征提示间质性肺病或胸膜疾病，可考虑行胸片、CT 和胸膜超声。若患者症状和提示提示膈肌功能障碍或弥漫性肌无力，如：胸部影像学提示横膈抬高，可考虑给予行针对性肺功能检查，如：比较仰卧位和直立位 FVC、最大呼气和吸气压力。若患者可能存在横膈病变，可考虑在 FRC 和 TLC 时行横膈超声。若患者 TLC 时横膈无增厚，往往提示存在膈肌麻痹。
即使进行了针对性检查，可能也不能明确导致 RSP 的根本病因。流行病学研究显示，这样的患者数量不少。流行病学研究中有限的数据显示，经典的导致限制性通气障碍的生理病因，如：胸膜病变，在 RSP 患者中并不常见。
未来研究中需明确如何通过综合全面的方式来评估大样本量受试者者（如：人群筛查）限制性通气障碍的特殊病因。鉴于 RSP 和代谢综合征/糖尿病密切相关，RSP 相关心血管风险增加，应重新评估 RSP 相关危险因素（如：吸烟）。
可以首先从筛查代谢综合征和心血管危险因素做起。目前仍不清楚应如何正确评估和随访 RSP 患者，需进一步研究进行明确。基于此，研究人员认为鉴于目前缺乏肺功能相关指南，尚不是对无症状患者筛查 RSP 的最佳时机。
结论和未来研究方向
RSP 患者往往有较高的疾病负担、显著功能受限、大量合并症同时会导致不良转归。明确 RSP 诊断对临床治疗和公共卫生均有所帮助。需进一步研究明确 RSP 会对患者造成什么程度的影响，如：肺发育受损、肌肉无力、胸壁或胸膜异常以及亚临床间质性肺病。指南中需明确 RSP 定义，统一包括肺功能在内的相应描述。需进一步研究明确 RSP 这种常见疾病的病因和临床表型。
