茶碱类药物在临床使用已久，一谈到茶碱药物，大家第一反应就是容易中毒，主要是由于其有效剂量和中毒剂量接近，且不良反应发生率高，所以导致大家常谈「碱」色变，以至临床上常使用其他药物如吸入型糖皮质激素、β受体激动剂作为替代物。
但其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛的作用是得到广泛认可的，早在 2006 年全球哮喘防治倡议（GINA）［1］就已正式把茶碱类药物列入控制哮喘症状药物之内。
同时 2008 年中国支气管哮喘防治指南 ［2］指出，在贫穷地区可以把 ICS 联合缓释茶碱类药物作为单用 ICS 不能有效控制慢性哮喘的一线治疗，所以，如何合理应用茶碱类药物，值得我们思考。目前临床已知的茶碱类药物以及其衍生物已经有 300 多种，本文将对临床较为常用的氨茶碱作一简介。
如何扩张支气管
氨茶碱是茶碱与已二胺的复合物，已二胺主要是提高茶碱的水溶性并使其药理作用增强。临床上主要用于喘息性支气管炎、支气管哮喘、COPD 等喘息性疾病。茶碱作用机制复杂，过去认为其舒张支气管作用是通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶，使细胞内 cAMP 含量提高而实现的。
近来研究显示茶碱的扩张支气管部分是因为内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放所致，此外，茶碱是嘌呤受体的拮抗剂，可拮抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用，因此其可达到扩张支气管作用 ［3］。
如何合理使用
氨茶碱药物可通过静脉注射和口服两种途径给药。口服生物利用度较高，可达 96% ，但对消化系统刺激性亦较大，可出现呕吐、腹痛等不适，建议饭后使用；成人口服剂量为 0.1～0.2 g/次，Tid；儿童则根据体重计算，每次 3～5 mg/kg，Tid；成人每日总剂量不应超过 0.75～1.0 g；若老年人伴心肾功能不全、酸碱平衡失调时总量可减半。
口服患者须避免静脉联合给药；静脉给药，成人 0.25～0.5 g/次，加入浓度 5%，250 mL 葡萄糖注射液中缓慢静滴，每日总剂量应控制在 1 g 以内；小儿每次 2～3 mg /kg，Qd 或 Bid；静脉推注时，可稀释于 50% 葡萄糖注射液 20～40 mL，严禁快速推注，要求时间不应少于 20 分钟。
如患者喘息较重，且近期未使用过氨茶碱，静脉首剂负荷量可控制 5～6 mg·kg－1，以期迅速达到治疗浓度；如若近期用过氨茶碱，使用剂量须减半；假如病情需继续用药，应在监测血药浓度情况下，给予维持剂量：成人 0.7～0.9 mg·kg－1；老年人 0.5～0.7 mg·kg－1；同时患有肾功能不全、肝硬化、充血性心功能不全等疾病时剂量应控制在 0.3～0.5 mg·kg－1。氨茶碱由于局部反应较重，不推荐肌肉注射 [4]。
氨茶碱机体代谢率个体性差异大, 影响其血药浓度代谢因素多, 如饮酒、吸烟、服用抗惊厥药等可导致肝脏受损并缩短其半衰期；高龄、持续高热以及心、肝、肾功能不全患者, 同时服用氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物、避孕药等都可使其血药浓度升高，因此在使用该类药物时，须强调个体化给药，且应动态检测血浓度, 防止过量导致不良反应的发生。
发现中毒如何救治
为什么我们会谈「碱」色变，是因其治疗窗窄，易发生不良反应。经药理研究表明，茶碱有效血药浓度为 10～20 µg/L；＞20 µg/ml 可出现消化系统症状，＞40 µg / ml 可出现神经系统以及心血管系统等症状，严重者甚至可生命垂危 ［5］。常见的中毒表现有恶心、呕吐、上腹灼痛、头痛等；较重者有精神错乱、烦躁不安、呼吸加快以及血压下降；病情继续发展，可出现癫痫发作、瞳孔散大、心律紊乱，并可因出现室颤或循环、呼吸系统衰竭而死亡 ［6］。
出现中毒症状后，首先询问患者及家属是否有使用氨茶碱史，是否遵嘱服用，同时排除其他药物引起的中毒症状，多能作出临床诊断，如有条件可行氨茶碱血药浓度检测可进一步明确诊断。目前尚无特效解毒剂，中毒后应按急性中毒处理。
首先应立即停用氨茶碱药物，保留静脉通道，取半卧位，予低流量吸氧以及心电监护。口服中毒者 4～6 h 内应进行催吐，使用温水或 1∶5 000 高锰酸钾液洗胃，给予活性炭吸附毒物，超过 6 h 应给予导泻及灌肠。
静脉输注高渗葡萄糖溶液可加快药物排泄，同时见尿补钾，维持水、电解质及酸碱平衡 ［7］；当出现烦躁或抽搐时应首选肌注 10 mg 苯巴比妥，其具镇静、催眠、抗惊厥作用，同时是肝药酶诱导剂，能有效控制烦躁、惊厥等症状，且能促进药物在体内转化及排泄，缓解中毒症状 ［5］；出现脑水肿时可用 20% 甘露醇降低颅压，也能起缓解抽搐的作用 ［7］；有文献推荐可予以护肝药物谷胱甘肽以及维生素 C，有促进氨茶碱排泄作用 ［8］。
如有条件，血流灌流及血液透析也是有效的治疗措施。需注意在抢救过程中，禁用肾上腺素, 以免增加茶碱毒 性 ［9］。
临床新用法
除上文所提及茶碱在浓度区间为 10～20 µg /mL 时发挥扩张支气管外，近些年越来越多药理研究发现, 低浓度茶碱（5～10 µg /mL）具有抗炎及免疫调节作用。
早先有研究显示，小剂量茶碱平均血浆浓度达 5 mg /L－1时，经支气管镜活检证实支气管粘膜内组蛋白去乙酰酶（HDAC）活性显著增强 ［10］，而 HDAC 是调控炎症基因转录的关键位点，其可逆转核心组蛋白的乙酰化，进而达到抑制炎症基因表达的作用，同时已有研究 ［11］表明，在哮喘患者的气道中组蛋白乙酰化活性增强，HDAC 活性降低。
糖皮质激素（GCS）通过与 HDAC 结合并激活其受体，进而引导 HDAC 至被激活的炎症基因的转录复合物，起抑制炎症基因表达的作用，此过程 GCS 本身并不能直接激活 HADC，而小剂量茶碱却可直接激活 HDAC，使组蛋白去乙酰化，从而抑制炎症基因的表达。茶碱同时可增强 GCS 的抗炎作用，ICS 加用低浓度茶碱的临床实验结果可证实这一点 ［12］，由此也提示，低浓度茶碱和 GCS 在抑制炎症基因的表达方面可能具有协同作用。
以氨茶碱为例，给予氨茶碱小剂量，每次 0.125 g 溶入 5% 葡萄糖 250 mL 缓慢静滴，Bid；或口服氨茶碱 0.2 g，Bid，便可使血药浓度控制在 5 ～10 µg /mL 之间，达到其抗炎调节免疫的作用 ［4］。低剂量茶碱的抗炎及免疫调节作用使我们重新认识其临床价值，虽临床中使用茶碱类药物有很多不良反应，但只要合理使用，就能够降低和避免不良反应的发生，可以在临床中推广使用。
参考文献
1. Bateman ED,Hurd SS,Barnes PJ,et a1.Global strategy for asthma management and pr-evention:GINA executive summary[J].Eur Respir J,2008, 31(1):143-178.
2. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2008, 31(3):177-185.
3. 隋忠国, 苏乐群, 杨蕊, 等. 茶碱的合理用药指导 [J]. 中国医刊,2011,(07):88-90.
4. 张云清, 呼彩莲, 黄剑林, 等. 氨茶碱在临床中的合理应用 [J]. 延安大学学报 (医学科学版),2012,(04):48-51.
5. 舒红斌. 大剂量鲁米那抢救氨茶碱中毒 9 例 [J]. 中国实用医药,2012,(23):200
6. 靳婷. 氨茶碱易引发中毒 [J]. 首都医药杂志 2006,13(3)34-35.
7. 张伟, 郭颖. 儿童氨茶碱中毒 2 例报道并文献复习 [J]. 儿科药学杂志,2015,(01):62-63.
8. 陈怡禄, 邓力, 吕回, 等. 婴儿氨茶碱急性中毒的临床诊断治疗及其药物代谢动力学 [J]. 中国临床药理学杂志,2002,18(2):145-148.
9. 王飞. 氨茶碱中毒诊治体会 [J]. 世界最新医学信息文摘,2015,(98):132+104
10. Barnes PJ.Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease:new horizons[J].Proc Am Thorac Soc, 2005,2(4):334-339.
11. Barnes PJ,Adeoek IM,Ito K.Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases[J]. Eur Respir J,2005,25(3):552-563.
12. Lin S,Jatakanon A,Gordon D, et a1.Comparison of high dose inhaled steroids, low do-se inhaled steroids plus low dose theophlline,and low dose inhaled steroids alone inchronic asthma in general practice[J].Thorax,2000,55(10):837-841.
