肺曲霉菌病的临床表现和治疗

2014-12-09 16:45 来源:丁香园 作者:jennifer_jjy
字体大小
- | +

英国曼彻斯特大学英国曲霉菌中心的KosmidisDenning等最近就肺曲霉菌病的临床表现和治疗进行了综述。文章发表在最近出版的Thorax上。现全文编译如下:

摘要

肺曲霉菌病的临床表现由真菌和感染者之间的相互作用所决定。侵袭性曲霉菌感染往往出现在重症免疫功能低下的患者中,包括:中性粒细胞减少患者和日益增加的非中性粒细胞减少患者(如:肺移植患者、危重症患者和使用激素的患者)。

没有上述危险因素的患者也可出现肺曲霉菌感染,这些患者早期的临床表现往往是不典型和非特异性的、很少有发热;不能忽视这些患者感染肺曲霉菌病的可能性,因为及时治疗是提高生存率的关键。

当健康成人大量接触真菌孢子时,也会导致侵袭性曲霉菌病的发生。慢性肺曲霉菌病往往发生在没有明显免疫缺陷但合并潜在肺部疾病的患者中,如:慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、结节病、既往或目前有结核(TB)感染或者非结核分枝杆菌感染。

曲霉菌性支气管炎可导致感染者出现迁延的呼吸系统症状,但是反复痰曲霉菌检测均为阴性。过敏性支气管肺曲霉菌病一般发生在合并哮喘和囊性纤维化的患者中,如果不及时治疗,可导致肺或气道的不可逆性损伤。

最近有学者提出需要对过敏性支气管肺曲霉菌病进行重新分型。外源性过敏性肺泡炎和慢性肺曲霉菌病往往发生在接触曲霉菌后。需密切关注呼吸道曲霉菌无症状定植;因为当出现免疫抑制/缺陷时,这种无症状定植会演变为临床肺曲霉菌感染。

肺曲霉菌感染的不同临床综合症应视为同一疾病的不同阶段。因为随着免疫抑制治疗程度的改变,肺曲霉菌病的临床综合症也会随之出现变化。

研究背景

曲霉菌是一种常见的真菌,会导致一系列临床综合症的发生。虽然吸入曲霉菌孢子很常见,但是只有很少一部分人会进展为肺曲霉菌病。曲霉菌感染的临床特点、病程和预后很大程度上由感染者的免疫抑制/缺陷程度所决定,虽然也有越来越多的研究提示基因在这其中发挥了重要的作用。

病原体以及患者免疫缺陷程度会决定可能会进展为哪种临床综合征(图1)。

Picture1-1.png
1:曲霉菌和宿主之间的相互作用。ABPA:过敏性支气管肺曲霉菌病。IA:侵袭性曲霉菌病。

侵袭性曲霉菌病(IA)主要发生在有严重免疫缺陷的患者中,如造血干细胞移植(HSCT)患者、实体器官移植患者,正在接受化疗或使用糖皮质激素治疗的患者。慢性肺曲霉菌病(CPA)进展较缓慢,通常发生在有慢性肺部疾病的患者中,但不伴随或只有轻度的免疫缺陷。

最近研究发现,曲霉菌性支气管炎一般发生在囊性纤维化(CF)、支气管扩张、肺移植患者和在重症监护室接受呼吸机治疗的患者中。吸入曲霉菌产生的过敏反应会导致过敏性支气管肺曲霉菌病(ABPA)和重症哮喘的发生。

肺曲霉菌病主要由烟曲霉引起;黄曲霉常见于过敏性鼻窦炎、术后曲霉菌病和真菌性角膜炎。土霉菌是IA的一个常见病因,对两性霉素B耐药。黑曲霉是IA或曲霉菌性支气管炎的条件致病菌,也经常会定植在呼吸道中。

最近的研究在曲霉菌感染的临床表现方面取得了不少进展,这有助于提高曲霉菌病诊断的准确性。这篇综述会详细介绍肺曲霉菌病的临床表现及治疗。

侵袭性曲霉菌病

IA在组织学上表现为肺组织中有曲霉菌菌丝的浸润。IA的临床进展相对较快,从数天到数周不等。IA一般发生在中性粒细胞减少的患者中;但是越来越多的研究指出,IA也可发生在没有中性粒细胞减少的患者中。

1、中性粒细胞减少患者

IA的最常见危险因素就是中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症持续时间和严重程度与IA的发生密切相关。血小板可能是避免IA发生的重要防御机制。但是血小板减少往往和中性粒细胞减少同时发生。

在中性粒细胞减少的患者中,曲霉菌感染会累及血管,导致其他器官,如:皮肤、大脑或眼睛等,发生播散感染的可能性增大(图2)。接受异基因HSCT的患者和化疗后长期中性粒细胞减少的患者IA感染的风险更高。已有不少学者对中性粒细胞减少症患者IA进行了研究。

2、无中性粒细胞减少患者

IA也经常发生在无中性粒细胞减少的患者中。最常见的危险因素是激素的使用,这经常发生在入院前。IA也会发生在实体器官移植(特别是肺移植和心肺移植)、艾滋病(AIDS)、COPD、重症监护室(ICU)、肝衰竭和慢性肉芽肿性病变患者中。

和中性粒细胞减少患者不同,这些患者的曲霉菌感染往往不会累及血管壁。发烧并不常见,一般只出现在病程晚期(图2)。病程的长短可以反映出患者整体免疫缺陷/抑制情况。病情进展相对缓慢,往往需要数周,而不是几天。影像学上没有累及血管的表现,这一点也和临床上病程相对较长相一致。

Picture2-1.png
2:不同肺曲霉菌病的病例特点。CGD:慢性肉芽肿性病变。CPA:慢性肺曲霉菌病。GVHD:移植物抗宿主病。HSCT:造血干细胞移植。IPA:侵袭性曲霉菌病。

但影像学上缺乏典型改变也会导致诊断延迟的发生,特别是对于接受心脏移植的患者。无中性粒细胞减少患者的IA感染往往缺乏典型的症状和影像学改变,因此诊断通常比较困难。有研究发现,超过半数合并IA的肝硬化患者,IA往往在患者死后才能得到明确诊断。对死亡ICU患者的尸检发现,IA是最常见的感染相关漏诊疾病。

3、肺移植患者

曲霉菌感染是肺移植患者中最常见的真菌感染。最近一项针对实体器官移植患者的研究发现,在肺移植患者的所有真菌感染中,IA占了44%;这一比例高于其他实体器官中IA的发生率(除了心脏移植)。曲霉菌菌感染往往最早且最常累及气管和支气管。

移植患者出现发热、咳嗽和喘息等症状后行诊断性支气管镜检查或行支气管镜随访时,若发现气管或支气管内有溃疡或假膜形成,曲霉菌感染即可得到明确诊断。IA一般发生在移植术后,往往会播散到其他器官。

预防性使用吸入或口服伏立康唑或伊曲康唑,已常规应用于那些有高危IA风险的肺移植术后患者。IA最常见的的危险因素是移植前或移植后曲霉菌的定植;回顾性研究已证实,移植后曲霉菌定植是死亡率的一个独立危险因素。

其他危险因素包括:应用阿伦单抗或胸腺球蛋白、单肺移植、巨细胞病毒感染、低丙种球蛋白血症和使用单克隆抗体后出现排斥反应。一项针对接受移植的CF患者的研究发现,术中曲霉菌培养阳性患者发生IA的风险是那些培养阴性患者的4倍。

4、危重病患者

IAICU中的发病率越来越高,这会导致高院内死亡率和高医疗费用的产生。ICU中大部分IA患者不存在中性粒细胞减少,但往往有很多常见的危险因素,如:COPD、激素使用、多种抗生素治疗、肾功能衰竭、肝功能衰竭和糖尿病等。

许多患者的IA感染往往继发于脓毒症,这很可能是由于所谓的“免疫麻痹”所导致。COPD急性加重后大量使用激素可能导致IA发生的风险增加。美国一个多中心研究发现,77%的危重病IA患者在住院期间曾接受过大剂量激素治疗。

最近有病例报道指出,重症H1N1感染和体外膜肺氧合应用后继发IA感染。有研究指出,部分ICU中的IA感染可能是由于曲霉菌污染了空气过滤器所导致。随着危重病患者积极治疗后生存时间的延长,IA的发生率也不断的增加。

ICU患者中IA的明确诊断并不容易。由于缺乏典型的临床依据,经常导致延误诊断。ICU患者IA的影像学表现往往是非特异性的,表现为实变、斑片样浸润、空洞或结节;常和肺不张、胸腔积液或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)同时发生。

只有部分患者的病变会累及气管和支气管,几乎所有的患者都会伴随肺实质病变。支气管镜检查可能有助于发现假膜的存在。

5、健康成人

有报道指出,当健康成人大量接触曲霉菌孢子时(如:发霉的干草、树皮碎片、溺水或吸入蘑菇种植厂的粉尘),也会导致IA的发生。Arendrup等报道,2名健康成人在园艺工作(工作需接触树皮碎片)1天后进展为IA,症状是在接触曲霉菌后12周才出现。

感染源可能是潮湿的或明显的发霉环境或物体。影像学上往往表现为严重间质性肺炎或粟粒样改变,后期会进展为空洞形成。临床上需与外源性过敏性肺泡炎(EAA)进行鉴别诊断。若误诊为EAA,可能会导致激素的使用,从而使临床症状恶化。

6、诊断方法

已有不少研究评估过中性粒细胞减少患者中曲霉菌感染诊断试验的有效性,如:真菌培养、半乳甘露聚糖(GM)测试或PCR,但是很少有研究评估过上述测试对于非中性粒细胞减少患者的效力。除了β-D-葡聚糖测试,其他试验中呼吸样本均优于血液样本。

数个研究证实,对于肺移植患者,支气管肺泡灌洗液(BALGMPCR试验均能有效诊断曲霉菌感染。GM测试根据不同研究中使用的不同诊断标准,敏感度波动于60%93%之间。烟曲霉特异PCR试验的敏感度为85%,泛真菌PCR试验的敏感度为100%

这两个测试的敏感度均高于显微镜镜检和真菌培养。显微镜镜检和真菌培养的敏感度通常均低于50%BAL GM试验能有效预测患者预后。对于非中性粒细胞减少患者,BAL GM结果≥ 2.0往往提示预后较差。

相反,对于HSCT患者,血清 GM试验比BAL GM试验能更有效预测患者预后。痰PCR试验对曲霉菌诊断也是有价值的,但是相关研究数据很少。

对于合并IA的重症COPD患者,相比真菌培养或血清GM试验,BAL GM试验(诊断标准为0.8)诊断的敏感度更高。有研究证实,BAL GM试验对于中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少患者敏感度均较高,但是血清GM试验的敏感度较低。

进行多个检测(真菌培养、GM试验和PCR)可以增加诊断的敏感度,但是不会改善特异性。重症患者常会进行侵入性诊断检测(如:BAL),那么应如何解读曲霉菌培养或GM试验的阳性结果。多个测试结果均为阳性往往提示有曲霉菌感染,两次呼吸样本检测均阴性基本可以除外曲霉菌感染。

在一项针对曲霉菌培养阳性的危重症患者队列研究发现,172名患者中只有83名患者考虑为疑似或确诊IA。因此,当ICU患者行曲霉菌培养为阳性时,仍需行相关检查(如:胸部CT扫描),同时进行风险评估。

有研究指出,使用特定的临床计算方法可能有助于鉴别到底是曲霉菌定植还是感染。IA在影像学上往往无特异性表现,以胸膜为基底的楔形阴性、结节或空洞相对较特异。对于免疫功能低下的患者,培养显示有曲霉菌往往有较高的阳性预测值。

7、治疗

一个多中心临床回顾性研究发现,使用伏立康唑治疗IA能显著降低死亡率。因此几乎所有指南都指出,治疗IA首选伏立康唑。虽然前瞻性研究中绝大多数受试者均为血液系统恶性肿瘤患者或HSCT患者,但是对于非中性粒细胞减少患者,仍考虑首选伏立康唑治疗。

IA合并肾功能衰竭时,需慎用伏立康唑和两性霉素B;而合并肝功能衰竭时,需慎用伏立康唑。静脉制剂的伏立康唑含有环糊精,该物质会累积在肾脏中,导致肾功能衰竭。但是考虑到使用伏立康唑能显著改善IA患者的预后,许多专家仍建议使用伏立康唑。

卡泊芬静和米卡芬静的问世为部分患者提供了新的选择。一旦开始使用伏立康唑,需密切监测血药浓度,同时关注药物间的相互作用。对于非中性粒细胞减少的IA患者,至少需治疗12周。可通过CT随访了解病变情况同时结合免疫抑制/缺陷情况来决定疗程长短。

慢性肺曲霉菌病

直到最近研究人员才意识到,CPA正成为一个全球性的健康问题同时开始关注其发病率。CPA会导致高发病率和死亡率,目前尚不清楚其最佳的治疗方案。因为CPA的高复发率,治疗通常是长期甚至是终身的。部分患者会难以耐受药物副作用或者进展为耐药。

几乎所有的CPA患者都会存在某种程度的呼吸系统病理改变,这些呼吸系统病理改变最终均会导致肺部空洞形成。全球范围内,既往结核感染治疗后是CPA最常见的危险因素。

其他相关危险因素包括:非典型分枝杆菌感染、COPD、支气管扩张症、结节病、既往肺癌病史、ABPA和气胸。许多患者往往同时存在数个危险因素。

CPA患者中既往结核感染患者的比例不尽相同,英国曼彻斯特为15.3%,韩国为93%。研究发现,南非金矿工人结核成功治疗6个月后,胸片显示仍有持续空洞存在的患者比例为21%;北美研究中这一比例是23.3%

早期英国研究发现,结核治疗后痰液结核杆菌阴性1年的患者中,14%的患者检测出曲霉菌;痰液结核杆菌阴性4年的患者中,22%的患者检测出曲霉菌。而痰液结核杆菌阴性1年的患者中,曲霉菌抗体阳性率为25%

这些研究结论很可能被低估了。因为当使用CT检查发现,残余空洞率超过30%,耐多药结核患者空洞比例可能更高。因此有研究指出,全球范围内继发于结核的CPA患者可能多达120万人。

在大多数条件较差的医院中,CPA会被误诊为既往结核治疗的并发症。部分患者可能被误诊为结核复发,因为这两种疾病的症状非常类似。

一项在乌干达进行的研究发现,结核成功治疗后44个月的患者中,不论HIV阳性与否,超过半数的患者存在一个或一个以上慢性疾病的症状,如:疲劳、乏力、呼吸困难、胸痛和咳嗽。

有趣的是,相比住在现代建筑中的患者,居住在传统茅草屋中的患者呼吸困难更常见;这很可能是由于这些患者真菌暴露更多所导致。

此外研究发现,非结核分枝杆菌感染(NTM)和CPA之间密切相关。一项针对结核低患病率区域(英国,曼彻斯特)的研究发现,既往NTM和既往结核感染的发病率类似。目前并不清楚NTMCPA之间存在联系的原因。

很可能是因为,患者本身肺部潜在病理特点会诱发感染(NTMCPA)的出现。曲霉菌也会对肺实质造成损害(空洞和支气管扩张),这会增加NTM的易感性。反之亦然。一项针对支气管扩张症患者的研究发现,相比没有NTM感染的患者,NTM感染患者更可能出现血清曲霉菌检查阳性。

NTM合并CPA患者中,常见致病菌为禽结核分枝杆菌、蟾分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和海鱼分枝杆菌。使用普通NTM治疗方案时,往往无效或出现临床症状或影像学上的加重。

治疗NTM合并CPA是富有挑战性的,因为病程较长、药物之间存在相互作用、有很多禁忌症和药物副作用。在这种情况下,通常选择首先治疗那些最能有助于改善患者症状的疾病。

1、临床表现和分型

CPA好发于中年男性,有全身症状(体重减轻、全身乏力、盗汗和食欲下降)及慢性咳痰、呼吸困难、胸部不适和偶尔咯血。后者提示有曲霉菌球的存在。影像学表现包括:肺部空洞伴或不伴曲霉肿、浸润、结节和各种程度的肺或胸膜纤维化。

具有诊断意义的实验室检查包括:曲霉菌特异性IgG(或抗体)检测、痰培养/PCR/活检曲霉菌阳性。

CPA随着病情的严重程度、病程的早晚,会出现不同的临床表现。同时CPA的临床表现也会受到患者本身情况的影响,包括:各种可能的遗传因素和正在进行的免疫抑制治疗等。

当患者存在免疫抑制/缺陷(如:AIDS、激素使用、糖尿病、酒精中毒等)时,可能会使疾病的进展更为迅速(如:病程从数个月缩短为数周)。影像学表现为结节、实变伴或不伴薄壁空洞,疾病进展更迅速。具有这种特征的CPA也被称为亚急性侵袭性曲霉菌病(SAIA)或慢性坏死性肺曲霉菌病。

更常见CPA的临床特点表现为病情进展缓慢、有单个或多个厚壁空洞、伴或不伴真菌球(曲霉肿)、合并胸膜纤维化。具有上述特征的CPA被称为慢性空洞性肺曲霉菌病(CCPA),往往发生于不存在明显免疫缺陷的患者中(图3)。

Picture3.png
3:各种慢性肺曲霉菌病的CT表现。A:单纯曲霉肿。B:慢性空洞型肺曲霉菌病。C:慢性纤维化性肺曲霉菌病。D:曲霉结节。

尽管没有明显免疫缺陷,但是这些患者仍然存在轻度免疫缺陷,如:甘露糖结合凝集素多态性、表面活性物质缺乏、转化生长因子β多态性或干扰素缺乏症,这些均与CPA的发病机制密切相关。CCPA影像学进展非常缓慢,往往需要数年,在疾病早期可能会被误诊为结核(图4)。

Picture4.png
4:一名慢性空洞型肺曲霉菌病患者的CT表现。A20011月。B20022月。C20034月。D20037月。

对于部分CCPA,特别是未经治疗的,往往存在广泛的单肺纤维化,病情会随着时间进展,最后累及双肺(图3)。对于具有这些特征的CPA也别称为慢性纤维化性肺曲霉菌病。

3CPA并不是3种独立的疾病。一种CPA可以随着病情的进展而演变为另一种。比如:当接受免疫抑制治疗(如:大剂量激素)时,CCPA可以进展为SAIA。而SAIA随着抗真菌治疗的应用,可最终演化为CCPA

2、曲霉肿

曲霉肿(曲霉球)是圆形的,由真菌菌丝、纤维蛋白、粘液和细胞碎片凝集而成,常继发于肺空洞中。对于一个直径 > 2厘米的肺空洞,出现曲霉肿的风险约为15-20%。对于单个孤立病变、无明显临床症状、病情稳定达数月之久,可诊断为单纯曲霉肿(图3)。

相反的,复杂曲霉肿实际上就是CCPA,在条件许可的情况下应该进行治疗。曲霉肿最严重的并发症是威胁生命的大咯血。当合并曲霉肿时,治疗过程中出现对唑类药物耐药的可能性会升高。

3、曲霉结节

曲霉结节往往是在行CT扫描时被偶然发现的。曲霉结节和肺部恶性病变在影像学上很相似。因此,往往需行切除活检后才能明确诊断曲霉结节(图3)。目前尚不清楚,对于无症状的曲霉结节,是否只需行CT随访。

4、治疗

CPA患者的治疗是复杂的,因为有很多合并症存在,如:重症COPD,这会导致肺储备功能下降以及合并感染(如:NTM)的出现。CPA诊断时,患者的一般状况往往较差。治疗的主要目地是改善症状、预防咯血、避免纤维化形成。

CPA是一种慢性感染,需要在治疗几周后才能得到临床获益。此外,停用抗真菌药物可能会导致疾病复发或急性加重。CPA治疗时,需要多学科联合参与,包括:感染科医生、呼吸科医生、胸外科医生、专科护士和物理治疗师。

唑类药物是治疗的首选。考虑到药物的费用,伊曲康唑往往是首选用药;随后是伏立康唑和泊沙康唑。数个病例研究显示,伊曲康唑和伏立康唑的治疗有效率 > 50%。最近研究发现,泊沙康唑也能有效治疗CPA患者,包括部分使用其他唑类药物治疗失败的CPA患者。

一个针对唑类药物的纵向研究中,使用圣乔治呼吸问卷来评估患者的健康状态。研究发现,大约40%的患者在治疗3个月后症状得到改善;当治疗6个月和12个月后,这一比例上升到50%

对于使用同一种抗真菌药物超过一年的患者中,泊沙康唑的疗效较好,其次是伏立康唑。不少患者在使用伊曲康唑后出现了症状的恶化,但是这很可能是由于药物的副作用所导致的。

不同的CPA需要不同的治疗方案。在一项针对使用6-12个月伏立康唑的前瞻性研究发现,SAIACCPA患者对于治疗的反应存在不同。虽然SAIACCPA患者治疗后的临床反应类似,但是41%CCPA患者和39%SAIA患者得到了完全或部分的影像学改善,SAIA患者中血清学改善的比例更高。

Cadranel等指出,这很可能是由于SAIA侵袭性的特点所造成,曲霉菌更易暴露在抗真菌药物前;而CCPA中,曲霉菌存在于空腔中,抗真菌药物很难穿过空腔壁达到曲霉菌。因此,相比CCPA患者,SAIA患者疗程较短。

但是Tsubura等研究得到了相反的结论,他们研究指出即使在曲霉肿中,伊曲康唑也能达到足够的治疗浓度。停止抗真菌治疗很容易导致CCPA的复发。对于已进展为重症肺纤维化的患者(慢性纤维化性肺曲霉菌病),目前尚不清楚其最佳治疗方案。但是抗真菌治疗应该持续使用,来避免进一步肺损伤的发生。

大多数CPA患者都需要长期用药治疗,副作用可能会成为限制治疗的一个关键因素。唑类药物可导致肝毒性和神经病变。伊曲康唑可引起外周水肿、高血压和心脏衰竭。伏立康唑有光敏性的不良反应。如果在出现皮疹的情况下仍长期使用伏立康唑,可能会导致癌前病变的产生。

泊沙康唑是对于不能耐受或对伊曲康唑和伏立康唑治疗失败的又一个选择。泊沙康唑是一种悬浮液制剂。但是目前已研发出片剂,有很好的药代动力学特点,患者只需一天服用一次,对饮食无特殊要求。

长期使用抗真菌药物往往导致耐药的发生。因为药敏试验往往提示为低敏,因此在实际治疗中一般不进行药敏试验。但是有研究指出,通过分子方法检测发现,超过50%的患者呼吸道样本存在耐药。

患者呼吸道中的定植菌株若有耐药,那么对抗真菌治疗的疗效也会较差。治疗中疗效较差可能是由于存在未发现的耐药所导致。将来,使用分子检测方法来发现呼吸道样本的耐药突变情况可能有助于制定治疗方案。

对于使用唑类药物失败或不能耐受唑类药物的患者,可考虑使用棘白菌素或两性霉素B治疗。一个日本研究发现,米卡芬静和伏立康唑的疗效类似。棘白菌素或两性霉素B治疗疗程一般为3-4周,可以根据临床症状和反应来决定是否需重复疗程。

两个疗程中可以使用唑类药物进行维持治疗。吸入两性霉素B并不推荐使用,因为尚无研究证实其治疗有效,使用两性霉素B可能导致支气管痉挛的发生。对于那些干扰素介导免疫缺陷/受损患者,当使用唑类药物无效时,可考虑给予干扰素治疗。

单纯曲霉肿或合并局部病变的复杂曲霉肿患者,当肺功能尚可时,可考虑进行手术治疗;虽然这样的患者相对较少。单纯曲霉肿接受外科手术后的转归好于复杂曲霉肿患者。肺叶切除术是最常见的手术方法。

对于部分患者,可以考虑行胸腔镜手术,这可减少住院天数;但是由于存在胸腔粘连,部分行胸腔镜手术患者可能最终仍旧只能行开胸手术。

目前尚无研究评估过术前和术后抗真菌治疗的疗效。但是对于单纯曲霉肿患者,术前和术后会常规使用抗真菌治疗。使用抗真菌药物的根本目的是为了避免手术中真菌播散入胸膜腔,导致曲霉菌性脓胸。如果术中存在曲霉肿破裂溢出,术后抗真菌治疗疗程建议延长至12周。

此外,也可以使用两性霉素B2%的牛磺罗定进行胸腔冲洗,虽然其疗效尚未确定。体外研究发现,牛磺罗定能有效杀灭所有从外科曲霉肿手术中分离出的曲霉菌。可在术中使用牛磺罗定对胸腔进行预防性冲洗。

CPA复发的风险约为25%,很可能是由于潜在的肺部疾病以及遗传易感性联合作用所导致。

不幸的是,停用抗真菌治疗后,CPA复发很常见,尤其是那些不止一叶受累的患者。因此,CPA的治疗目标不是治愈,而是达到长期控制。一个回顾性研究指出,CPA的死亡率很高,27%的患者在30个月后死亡。另一个研究发现,CPA5年生存率约为50%。两个研究均指出,低体重是死亡率的重要预测因子。

气管支气管曲霉菌病

曲霉菌支气管炎常见于免疫功能正常、无肺实质累及的曲霉菌感染者(微生物学或血清学证实)。这些患者常有反复出现的肺部感染,使用抗生素治疗无效,反复痰找曲霉菌或PCR阳性。抗真菌治疗有效,但是往往会伴随复发。对于部分患者,支气管镜显示存在局部菌丝侵袭。气管支气管曲霉菌病也见于肺移植和ICU患者中。

过敏性曲霉菌病

1、哮喘和CF

曲霉菌和哮喘急性加重相关。对哮喘症状恶化患者家中空气取样发现,存在曲霉菌孢子。虽然气道可清除吸入的真菌孢子,但是哮喘和CF患者气道清除能力下降,这会使孢子菌丝生长,导致促炎细胞因子产生,从而使呼吸系统症状加重。

ABPA是最常见的过敏性支气管肺真菌病,虽然其他真菌也能引起该综合症。对曲霉菌的高敏感性往往表现为曲霉菌特异性的IgE水平升高或者曲霉菌皮肤试验阳性。临床上表现为控制不佳的哮喘和其他症状,如:咯血、发热、乏力和咳痰。

虽然这些症状往往不引起重视,但是有必要对该病及早诊断;因为如果不及时治疗,就会进展为支气管扩展,从而造成肺部永久性、不可逆性的损害。

最近,国际人类和动物真菌学会ABPA合并哮喘工作组提出了新的诊断和分类标准(图5)。应将曲霉菌特异性IgE作为筛查试验;将总IgE > 1000IU/mL作为合并哮喘的ABPA患者的诊断标准。目前对于血清学试验的诊断标准尚未达成统一。

Picture5-1.png
5:合并哮喘的过敏性真菌病的分类。ABPA:过敏性支气管性肺曲霉菌病。ABPA-B:支气管扩张型ABPAABPA-S:血清学阳性的ABPAABPM:过敏性支气管性肺真菌病。HRCT:高分辨率CTSAFS:真菌致敏性重症哮喘。TIgE:总IgE

Agarwal等最近针对印度合并哮喘的ASPA患者进行了研究,提出了关于总IgE、曲霉菌特异性IgE和嗜酸性粒细胞计数的诊断标准。ABPA合并哮喘和ABPA合并CF的诊断标准并不相同。Baxter等最近的研究提出了合并CFABPA患者的实验室诊断标准。

部分重症哮喘合并ABPA患者并不符合该诊断标准,但是这些患者也可以从抗真菌治疗中获益,可将这些患者归类为真菌致敏性哮喘。ABPA的影像学表现包括:一过性浸润、结节、粘液堵塞和中央型支气管扩张。当ABPA合并CPA时,也可出现胸膜增厚、纤维化和曲霉肿。

ABPA的治疗目地是为了预防ABPA进展为支气管扩张及肺纤维化。可使用糖皮质激素,但是不同医疗机构方案各不相同,激素减量从数周到数月不等。随着激素的减量往往会导致症状的反弹。对于那些有频繁急性加重发作的患者可考虑使用唑类药物,这样可以减少真菌负担和对激素的依赖。

虽然相关证据不是很强,但是有研究发现,抗真菌治疗与肺功能及血清标志物的改善密切相关。目前的经验是使用伊曲康唑,虽然其他唑类也是有效的。并不清楚ABPA及哮喘控制中吸入激素的作用。已在合并CFABPA患者中使用雾化吸入两性霉素B

奥马珠单抗是一种抗IgE的单克隆抗体,已经成功的运用在部分ABPA合并CF患者中。

2、外源性过敏性肺泡炎

由曲霉菌引起的EAA病例报道包括:接触了发霉的干草、麦芽和挖井后导致EAA的发生。如之前所述,EAA需与IA进行鉴别诊断(IA肯定需要进行抗真菌治疗)。不同的个体处于相同的暴露中会导致不同的转归:EAAIA的发生。

暴露于大量真菌孢子环境中更可能导致感染的发生,而不是过敏反应;或者感染和过敏同时出现。

定植

从无曲霉菌感染迹象患者的下呼吸道中分离出曲霉菌可以被认为是曲霉菌定植。是定植还是感染往往通过临床症状来进行判断,虽然也可以通过定量PCR来判断。从定植进展为临床疾病的风险取决于宿主的免疫损害/抑制程度。

术前或术后第一年存在曲霉菌定植的肺移植患者,最终进展为IA的发病率很高,应该预防性的使用唑类药物或吸入两性霉素B

结论

曲霉菌可以引起不同的临床综合症,这应该视为同一疾病不同时期的表现。而这些临床综合症是由感染者和病原体之间的相互作用所决定的。一种临床综合症可以随着时间推移而进展为另一种,同时也是由感染者的免疫抑制/缺陷程度所决定。

有必要行进一步研究来明确感染、过敏和腐生曲霉菌病的分类和发病机制。

查看信源地址

编辑: 贾隽怡

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。

网友评论