约半数结节病患者需要进行系统的全身治疗，口服糖皮质激素，常常是其标准的一线疗法。然而，随着时间推移，患者可能会因为这些药物的高剂量使用，出现大量并发症。
目前，最常用来替代糖皮质激素治疗的抗代谢药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和麦考酚酯等。对于不能使用小剂量糖皮质激素和抗代谢药物治疗的患者，应用抗肿瘤坏死因子（anti - TNF）单克隆抗体，已被证明可控制病情发展。
此外，有初步研究显示，一种联合应用四种抗生素（左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福霉素）的新方案 - CLEAR，具有一定应用前景，但其作用机制尚不清楚。结节病的非炎症效应，如肺动脉高压和支气管扩张等，也可能使得患者肺部症状增多，而替代方案，常常是这些患者不得不考虑的治疗。
概述
绝大多数结节病患者都存在肺部受累，其中约半数需要全身治疗。结节病的治疗大多遵循循序渐进的方式。据研究，至少有半数患者在初次评估时不需要启动治疗。而且，在初始评估时被认为 6 个月内不需进行全身治疗的患者中，只有 10% 的人需要在以后病程中进行长期全身治疗。
提示患者需要启动治疗的肺部症状，通常包括咳嗽、呼吸困难和胸痛等。而非肺部症状除了那些危及器官功能的表现外（如结节病致的肝或肾衰竭），还包括高钙血症以及眼、神经、或心脏受累等。
一旦开始全身治疗，医生通常首选口服糖皮质激素，如强的松或强的松龙等。通常的初始治疗剂量为：强的松，每日 20 - 40 mg，或其等效药物。然后，根据患者的治疗效果或毒性反应状况，每 2 - 3 个月调整一次剂量。当日剂量达到 10 mg 或更少时，大多数医生会维持该剂量 3 - 6 个月后再减量。该剂量也可以长期维持，并可能与较多的毒副作用相关。
图 1 显示了一个结节病治疗方案的选择流程。强的松或强的松龙治疗开始后，应评估患者对药物的反应。如其病情改善且无毒副作用，可逐渐减少糖皮质激素剂量。如病情进展或出现毒副作用，应逐渐减少糖皮质激素剂量，并考虑选用抗代谢药物。
图 1 有症状的结节病治疗决策流程图
初始治疗为强的松或强的松龙。抗肿瘤坏死因子治疗的替代方案包括 CLEAR、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素、骨髓间充质干细胞、血管活性肽治疗。CLEAR = 左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福布丁联用。
抗代谢药物治疗可能需要长达 6 个月的时间。在此期间，如患者病情稳定，可在抗代谢药物治疗开始 6 个月后，重新评估其治疗反应。然后，可将糖皮质激素剂量减至最低可耐受剂量，并继续应用抗代谢药物。
如患者在这 6 个月内出现了危及器官功能的表现、疾病进展、或毒副作用等，则应考虑给予其 anti - TNF 单克隆抗体治疗，如英夫利昔单抗。在重新评估时，患者没有出现疾病进展或毒副作用，可尝试再次减少其糖皮质激素剂量。当患者对 anti-TNF 单克隆抗体治疗仍无反应时，可考虑尝试本文所介绍的其它替代疗法。
抗代谢药物
甲氨蝶呤和硫唑嘌呤是治疗结节病最广泛使用的抗代谢药物。甲氨蝶呤治疗需持续 6 个月以上，才能出现客观指标的改善。据 Baughman 等报告，与安慰剂相比较，6 个月的甲氨蝶呤治疗，可减少急性肺结节病患者的糖皮质激素用量；并可使一些患者完全停止全身性糖皮质激素治疗。另一项研究也显示，甲氨喋呤是肺结节病使用最广泛的二线治疗药物。
甲氨喋呤的主要副作用包括肝毒性和肺毒性，虽然其对结节病患者的肝毒性似乎比原先估计的少，但理论上仍应定期检查肝功能，以监测这种副作用。
肺毒性是甲氨蝶呤的另一个潜在问题，但如能在肺毒性首个信号出现时及时停药，则风险较低。一项评估甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎时，发生相关肺疾病风险的荟萃分析显示，与其他治疗方法相比较，患者发生呼吸道感染和肺炎的相对危险分别为 1.11 和 7.81。
也有研究显示，硫唑嘌呤对结节病的疗效与甲氨喋呤相似，且已被成功地用于了肝结节病的治疗。接受硫唑嘌呤治疗的患者，因出现感染而导致治疗中止者明显更多。该药的其他副反应包括恶心、胰腺炎和肝毒性等。但肝毒性较甲氨蝶呤低。
有研究报告来氟米特治疗肺和肺外结节病有效。其中一项研究显示，在糖皮质激素或甲氨蝶呤治疗基础上添加来氟米特，可显著改善患者肺功能。来氟米特与甲氨蝶呤联用治疗类风湿性关节炎时，具有协同作用，其也被成功用于结节病的治疗。
也有研究报告麦考酚酯治疗肺和肺外结节病有效。而且在治疗结节病患者慢性眼部炎症时的效果要好于其他抗代谢药。由于甲氨蝶呤和麦考酚酯通过肾脏排泄，所以，其禁用于肾功能不全患者。麦考酚酯联合英夫利昔单抗治疗，对一些神经系统结节病有效。但其他抗代谢药物（如甲氨蝶呤）与英夫利昔单抗联用是否更优，目前仍不清楚。
麦考酚酯的肾毒性、白细胞减少、恶心等副反应，似乎均少于硫唑嘌呤，但该药与患者总体感染风险、腹泻、腹痛、呕吐等不良反应的增加相关。
抗肿瘤坏死因子治疗
重症结节病患者使用强的松龙或抗代谢药物或两者联合治疗无效，那么，使用靶向 TNF - α 抑制剂是有价值的下一步治疗，这对于存在器官衰竭或生命危险的患者尤其如此。虽然 anti - TNF - α 单克隆抗体对类风湿性关节炎和克罗恩病的效果，已经有据可查，但评价其对结节病疗效的研究则很少。
目前已报告英夫利昔单抗和阿达木单抗对结节病有最好的疗效。到目前为止，共有 2 个随机对照试验的评估了英夫利昔单抗对结节病的疗效。其中 Baughman 等针对 148 例慢性肺结节病患者的研究显示，经 24 周内的 6 次输注后，患者的用力肺活量（Forced vital capacity，FVC） 出现了 2.5% 的显著改善。但这些改善是否具有临床意义，仍存在争议。
而 Rossman 等的针对 19 例患者的相关试验，没有显示患者的肺功能有改善。此外，荷兰一项开放标签试验显示，结节病患者使用 26 周的英夫利昔单抗治疗后，其 FVC 和生活质量指标均有显著改善。
Vorselaars 等的研究纳入了 56 例经强的松龙或抗代谢药或 2 者联合治疗不成功的严重结节病患者。经血清活性标志物及 18F - 氟脱氧葡萄糖（18F - FDG）PET 摄取检查证实，这些患者都存在疾病持续活动的证据。研究显示，经过 8 次英夫利昔单抗治疗 (5 mg/kg) 后，患者 FVC% 预计值的平均改善程度为 6.6%。
此外，患者治疗开始时的肺实质最大标准 18F - FDG - PET 摄取值与其肺功能的改善显著相关。因此，18F - FDG - PET 摄取活性，可作为严重和顽固性肺结节病患者治疗反应的预测因子（图 2）。
图 2 结节病患者使用英夫利昔单抗治疗前及治疗后 6 个月时的 PET 扫描图像。（A）显示患者的肺、皮肤、淋巴结受累，掌指关节炎及指骨受累，18F - FDG 摄取增加（绿色箭头示皮肤和淋巴结，红色箭头示左手掌指关节）；（B）英夫利昔单抗治疗 6 个月后的 PET 复查图像，显示皮肤、淋巴结、肺、关节、或骨骼的异常摄取消失
基线时的 C - 反应蛋白增加和胸片上的网点状阴影，具有识别可能对英夫利昔单抗有更好治疗反应患者的价值。相反，那些强的松日用量 ≥ 20 mg 的患者，添加该药后并没有进一步的获益。
一个小型开放标签研究显示，阿达木单抗治疗对肺结节病有效。也有一些报告发现其对肺外结节病，尤其是葡萄膜炎和结节病相关皮肤病有益。阿达木单抗治疗期间可能产生反常反应，即所谓的结节病样肉芽肿。而其他 anti - TNF - α 单克隆抗体治疗（尤其是受体拮抗剂依那西普）也可能发生这种反常现象。
TNF - α 抑制剂的其他不良反应包括：输液和过敏反应、感染风险、激活潜伏感染（例如，肺结核和真菌感染）、导致自身免疫性疾病和神经方面影响以及可能的恶性肿瘤等。因此，在治疗前，应筛查患者有无肺结核、真菌和病毒感染的临床和实验室检查证据，并在治疗期间，定期进行感染方面的临床和实验室检查。
靶向 Anti - TNF - α 单克隆抗体治疗也可产生免疫原性，即抗生物制剂抗体的形成。有关结节病患者抗生物制剂抗体方面的数据寥寥无几，但已有报告显示，近三分之一患者的血清抗英夫利昔单抗抗体试验阳性。此类抗体形成与相关药物的输液、过敏反应及疗效减少相关。
因此，有医生建议，采用英夫利昔单抗治疗结节病时，可联用低剂量甲氨蝶呤或类似抗代谢药物，以抑制其免疫原性。尽管缺少证据，但专家意见和基于经验的建议，均支持临床医生使用靶向 Anti - TNF - α 治疗严重的顽固性结节病。
建议关注的相关问题包括，英夫利昔单抗和阿达木单抗的适应症、启始和维持剂量、治疗间隔时间、疗程，以及中止治疗的方案等。然而，其最具挑战性的问题，则是如何认定疾病的缓解、以及哪些患者、经过多久的维持缓解治疗后，可以逐渐减少 TNF - α 抑制剂用量。
迄今为止，只有一项研究评估了英夫利昔单抗治疗结节病时的停药方案，并探讨了可预测患者病情复发的因素。结果显示，有 29 例患者（62%）在停药后病情复发。其中位数复发时间为 11 个月，并有 25% 的复发发生在停药的 4 个月内。纵隔的最大标准 18F - FDG - PET 摄取值 ≥ 6，以及血清可溶性白细胞介素 - 2 受体水平 ≥ 4000pg/mL，是患者病情复发的重要预测因子。
沙利度胺、己酮可可碱和阿普斯特（apremilast）是三种具有非靶向 TNF - α 抑制作用的免疫调节药物。这些药物在结节病患者中的应用，还有待研究。
其他药物
有报告联用左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平（CLEAR），对皮肤和肺部结节病有效。开放标签的 CLEAR 试验共纳入了 15 例慢性肺结节病患者。
结果显示，8 周的研究治疗，可显著改善患者的 FVC、6 分钟步行距离、Borg 呼吸困难指数、圣乔治呼吸问卷评分等指标。但有近一半的患者无法完成整个 8 周的治疗。停止治疗的最常见原因是出现不良事件，包括白细胞减少症、关节痛、失眠、皮疹等。
使用 CLEAR 方案的理论基础是因为有证据表明，一些结节病可能是由无法识别的分枝杆菌所致。而且，这些大环内酯类药物和氟喹诺酮类药物，也已被证实有抗炎特性。但 8 周的 CLEAR 治疗，并不能改变结节病患者多种炎性介质的基因表达。
有报告发现利妥昔单抗治疗结节病有效，但其作用机制还不清楚。可能与该药可纠正结节病患者体内的调节性 T 细胞（Treg）功能相关。Prasse 等的研究结果表明，血管活性肠肽治疗与结节病患者支气管肺泡灌洗液（BAL）内 Treg 细胞的功能正常化相关，但患者治疗 4 周后，其 FVC 无明显变化。
结节病治疗的另一种新方案是间充质样细胞的引入。因为可以抑制 T 细胞功能，间充质样细胞已被成功用于了克罗恩病的治疗。而 Baughman 等针对 4 例难治性肺结节病患者的先导研究显示，采用间充质样细胞治疗一年后，虽然受试者的肺功能没有明显改善，但有 2 例患者出现了胸片上的肺实质浸润改善和泼尼松剂量减少；并有 1 例患者的病情出现了至少 2 年的长期缓解。
所有这些新的治疗策略均出自小系列患者的研究报告。迄今为止，这些治疗似乎仅限用于那些经常规治疗无效的患者（图 1）。此外，这些策略也具有不同程度的毒副作用，所以，其能否作为 anti - TNF 治疗的替代方案，及其在慢性肺结节病及肺外结节病治疗中的作用，仍有待进一步研究。
肺结节病的非炎性并发症
呼吸困难和咳嗽是肺结节病患者最常见的症状。虽然结节病的炎性肉芽肿通常是引起这些症状的原因，但其他多种并非肺实质炎症直接结果的并发症，如肺动脉高压、气道狭窄、支气管扩张、足菌肿、充血性心力衰竭、疲劳、和肌病等，也可引起这类症状。由于非炎性并发症所致的症状，不太可能对抗炎治疗有反应。
迄今为止，除了激素对气道高反应性有治疗效益外，还没有证据表明抗代谢药物和生物药物，可用于上述并发症所致症状的治疗。
肺动脉高压是晚期肺结节病的常见并发症，与患者的死亡率增加相关。尽管一些患者的肺动脉高压是由左心室功能障碍引起，但绝大多数此类患者都是由死亡率更高的毛细血管前肺动脉高压所致。
据报告，多种药物对结节病相关的肺动脉高压有效。但这类报告大多来自回顾性病例系列研究。波生坦是唯一经过双盲、安慰剂对照试验验证，并显示可显著改善患者肺动脉高压的药物。但 16 周的波生坦治疗，并不能改善患者的 6 分钟步行距离。一项回顾性研究发现，波生坦治疗结节病相关肺动脉高压 1 年以上时，大多数 FVC 大于 51% 预计值患者的 6 分钟步行距离可有改善。
结节病也能导致大、小气道阻塞。在开始出现气道狭窄的 6 - 12 个月内应用糖皮质激素治疗，可能使此类气道狭窄改善。当狭窄时间在 1 年以上时，应用抗炎药常疗效较差，推测与相关病变已发生纤维化有关。此时，应用气道扩张疗法，可能会有所帮助。
肺纤维化性结节病患者的死亡率较高，且死因常与感染和肺动脉高压相关。当此类患者出现病情急性恶化事件时，应用抗生素并增加激素剂量，常能使患者度过危险期而恢复到基线状态。
肺纤维化的另一种后果是导致曲霉菌性二重感染。肺曲霉菌感染可使患者因大咯血而死亡。传统上，肺曲霉菌病多采用两性霉素行全身或腔内治疗。然而，伊曲康唑和伏立康唑的引入，已改变了这种治疗模式。有随机试验显示，与安慰剂相比较，伊曲康唑治疗可使结节病伴曲霉菌病患者的临床和影像学状况显著改善。
疲劳是结节病患者的常见主诉。该症状可由多种因素引起，其中包括肺动脉高压。一些患者尽管使用了强力抗炎药物（如强的松和英夫利昔单抗），可能仍有严重的疲劳感，并导致呼吸困难。
而神经刺激剂对这类结节病相关性疲劳，可能有效。例如，Lower 等通过双盲、安慰剂对照、交叉试验发现，8 周的哌醋甲酯或莫达非尼（Modafinil）治疗，都可使患者报告的疲劳程度减少 30%，并明显优于安慰剂组。此外，8 周的 d - 哌醋甲酯治疗，还可使患者的 FVC 出现较小，但有统计学意义的改善。
对于经治疗后病情仍然进展的患者而言，肺移植仍然是一个治疗选项。虽然肉芽肿也可在供肺中再次发生，但因结节病复发所致的供体器官衰竭罕见。
结论
近 10 年来，结节病的治疗出现了重大进展。一些可选或替代糖皮质激素治疗的新方法初露端倪。PET 扫描已被证实有助于评估患者对 anti - TNF - α 治疗的反应。
随着更强力抗炎药物在结节病治疗中的应用，已经发现一些结节病亚组患者的肺部症状是由其它原因所致，并已开发出了针对这些患者的新疗法。因此，在决定具体患者应选用何种治疗策略之前，首先应对其肺部症状的各种可能原因及其疾病活动程度进行全面评估。
要点梳理
1. 结节病的治疗通常需采用循序渐进的方式；
2. 虽然糖皮质激素是症状性肺结节病最广泛使用的初始治疗，但激素助减剂至少对半数此类患者有益；
3. 在 4 种已被证明对慢性结节病有激素助减剂样作用的抗代谢药物中，甲氨蝶呤的应用最为广泛，且具有已发表的临床和毒性研究数据支持；
4. 单克隆 anti - TNF 抗体英夫利昔单抗治疗，对难治性结节病有效；
5. 诸如多重抗生素疗法和骨髓间充质干细胞治疗等结节病新疗法，还需要进一步研究验证。
