机械通气是治疗各种原因引起的呼吸功能衰竭的必要措施，但同时会导致各种并发症，较多发且严重的并发症是下呼吸道感染，包括呼吸机相关性气管一支气管炎 （ventilator-associated tracheo-bronchitis，VAT）和呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）。目前认为VAT是指由感染造成的发生于建立气管插管48 h后的气管一支气管炎症。VAT的发生使患者机械通气时间与重症监护病房（ICU）入住时间延长，造成呼吸机相关性肺炎发病率上升，增加ICU病死率因而引起了越来越多专家的重视。我们曾系列研究呼吸机相关性下呼吸道感染相关问题，发现呼吸机相关性气管支气感染是某些结构性肺疾病特别是慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者机械通气后常见并发症，但国内VAT这一概念还未被正式提出，本文将就这一问题进行阐述。
1流行病学特点
2002年，Nseir等最早关注需机械通气的慢性阻塞性肺疾病患者院内气管-支气管炎的发病率、病原学资料及预后情况，提出了VAT这一概念，并报道了此类患者VAT发病率为10.6%，VAT的发生与ICU入住时间及机械通气时间的延长相关。2005年，他们进行的除外慢性呼吸衰竭机械通气患者VAT的病例对照研究显示，VAT的发生与ICU入住时间及机械通气时间的延长相关。Dallas等报道了内科ICU与外科ICU患者VAT发病率相似，总体发病率为1.4%.低于VAP发病率但预后与VAP相似，多是由多重耐药（multi-drug resistance，MDR）菌感染引起的，抗感染治疗时应给予考虑。Agrafiotis等综合17项研究进行Meta分析得出VAT总体发病率为11.5%，抗感染治疗可以减少继发VAP的发生，增加拔管成功几率。VAT致病菌以革兰阴性杆菌或革兰阳性球菌MDR菌多见，其中铜绿假单胞菌（27%）、金黄色葡萄球菌（20%）、鲍曼不动杆菌（18%），而且与原发病关系密切，例如因呼吸衰竭导致机械通气的慢性阻塞性肺疾病患者致病菌仍以非发酵菌和大肠埃希菌为主，而创伤患者金黄色葡萄球菌检出率明显高于慢性阻塞性肺疾病患者。鉴于VAT之前并没有被完全认识，诊断标准尚未确立，其流行病学资料较匮乏。
2发病机制与危险因素
气管插管的建立为外界及口咽部定植细菌进入呼吸系统提供了直接通道，有利于下呼吸道与气管插管上细菌的定植。长期仰卧位损伤患者食管与胃的运动能力，造成胃内容物的反流，会增加气道分泌物的量。吸痰增加了气道损伤的几率，导致免疫力低下患者气管支气管路的感染与全身炎症反应的产生。进入气道内的细菌数量与毒力的不同，同样影响疾病的进展过程。当细菌定植量的增加突破患者免疫清除能力时，呼吸机相关性呼吸系统感染VAT或VAP就随之产生了。尽管许多学者认为VAT是下呼吸道细菌定植与VAP发病的中间过程，但这很难解释各种相关报道的VAT发病率远低于VAP，发病时间晚于VAP，且VAT与VAP发病前患者补体基因表达水平存在差异。因此可以认为VAT是一独立发生的疾病，并且可能是VAP发病的独立危险因素。然而大多数学者并未意识到，VAP发病过程中，带有大量细菌痰液需经过气管支气管路排出，气管支气管内细菌负荷超过局部免疫防御能力时，同样会导致VAT发生。阎锡新等发现VAP患者同样存在支气管黏膜炎性改变和支气管黏膜上皮细菌培养阳性，有基础肺部疾病患者VAP愈后VAT可能长期存在，因此VAP同样是VAT发病的危险因素。
鉴于VAT与VAP基本发病机制相似，可以认为VAP发病的危险因素如气管插管与机械通气、仰卧位、置胃管鼻饲、预防应激性溃疡抑酸药物的使用、静脉输血输液及监测控制血糖等同样也可能是VAT发病的危险因素。
3定义与诊断标准
2005年美国胸科协会和美国感染病协会（American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America，ATS/IDSA）关于VAP的指南并没有包括VAT。鉴于有明确的随机对照临床试验证明了针对VAT的治疗可以改善患者的预后，IDSA开始关注VAT并指出需要进一步大规模的临床试验进行评估。目前认为VAP是指发生于建立气管插管48 h后因感染造成的发生于气管支气管的炎症。借鉴两项临床试验纳入标准，VAT的诊断标准包括：①出现发热，体温大于38℃，血白细胞计数增高大于12 000/ml或降低小于4 000/ml（除外其他疾病引起以上变化）；新近出现的下呼吸道脓性分泌物大于2 ml/4 h或脓性分泌物量的显著增加，造成呼吸道吸引次数增多，引起气道阻力增加，听诊时痰鸣音或伴随的喘鸣音增加。②影像表现（X线胸片或胸部CT）无明显浸润影或新发浸润影；或虽影像表现有密度增高影，但可以用肺不张、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭等非肺炎因素解释。③微生物学检查：呼吸道抽吸物革兰染色镜检多形核中性粒细胞内发现阳性球菌或阴性杆菌（多形核中性粒细胞内出现细菌比例大于总数的5%），呼吸道抽吸物定量培养菌落计数大于106 cfu/ml。VAT的诊断在症状、体征及病原学表现等方面同VAP存在着重叠，在临床实践中与下呼吸道细菌定植及VAP的区分是困难且存在争议的。
呼吸道抽吸物革兰染色镜检和定量培养为诊断下呼吸道感染提供了微生物学依据，同时也是区分细菌定植与VAT或VAP的必要手段。根据镜检出现多形核中性粒细胞和巨噬细胞的情况可以评估气道炎症程度，同时可以根据细菌的形态学特征推测致病菌，如果发现阳性球菌可能是金黄色葡萄球菌，阴性杆菌则提示为铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌。目前大多数医院微生物实验窒采用呼吸道抽吸物半定量培养，认为中量或大量细菌生长有意义。应用定量培养进行诊断时，106 cfu/ml菌落生长可以作为下呼吸道感染诊断依据，然而定量培养不能区分VAT与VAP。尽管定量培养可以作为区分定植和感染的一种手段，各种方式采样定量培养用于临床诊断VAP或呼吸系统感染与尸检后肺实质组织学表现以及肺组织培养用来确诊VAP相比存在较高的假阳性率与假阴性率，且变化范围较大，敏感性（43%～83%），特异性（67%～91%）。阎锡新等同样发现许多支气管黏膜活检证实未见明显炎症表现，黏膜组织培养阴性患者，呼吸道抽吸物定量培养菌落计数大于106 cfu/ml。不同原发病及基础状态下呼吸道细菌负荷不同，不同免疫状态下这一阈值也应有所差异。纤维支气管镜检查联合呼吸道抽吸物细菌定量培养持续监测细菌负荷的变化可能更有意义，但这大大增加了检验科室的工作量，具体操作起来面临着可实施性较差的弊端。
影像表现：VAT的诊断需要排除胸部影像肺内炎性改变的表现，然而在ICU住院患者区分胸部CT或X线胸片肺内新发或持续存在的浸润影是非常困难的。许多非感染性疾病如：胸外伤、肺不张、充血性心力衰竭、痰栓阻塞与急性呼吸窘迫综合征也可造成患者长期持续存在的肺内浸润影的影像表现。床旁X线胸片的应用造成了影像表现的精确度、灵敏度与特异度下降，增加了区分VAT与VAP的困难。虽然可以应用胸部CT表现显示胸部浸润影来提高影像诊断的准确性，但是许多ICU不具备进行胸部CT检查的条件或患者没有进行胸部CT检查的可行性。即使结合胸部CT表现VAP的诊断仍然不能确定，同时常规进行胸部CT检查大大增加了医疗费用。
许多生化指标比如：C反应蛋白、前降钙素、可溶性触发信号受体、弹力蛋白纤维和支气管肺泡灌洗液（BALF）内毒素等都被用来诊断VAP，这些不同的参数为VAP的诊断提供了客观的指标。目前尚没有此类生化指标应用于VAT诊断的相关研究。
4 VAT的治疗
目前有两项针对VAT患者进行抗感染治疗的随机对照临床试验。Palmer等在综合ICU进行的一项随机双盲安慰剂对照临床试验，接受抗生素雾化治疗患者对照应用生理盐水雾化患者，雾化时间为14 d或直至拔管前。当患者出现每4h气道内脓性分泌物大于2 ml且革兰染色镜检有细菌发现时，VAT的诊断成立。对那些镜检发现革兰阴性杆菌的患者应用庆大霉素雾化，发现革兰阳性菌的患者应用万古霉素雾化，两种都出现时两种抗生素联合。他们发现与雾化生理盐水组相比，接受抗生素雾化患者出现VAP临床表现几率显著降低，撤机成功率上升，耐药菌检出率降低，全身应用抗生素减少。这项研究显著的缺陷有：没有结合下呼吸道定量培养与胸部影像表现诊断VAT，可能有许多患者存在VAP；没有对全身应用抗生素进行对照且样本量较小。Nseir等进行的随机对照临床试验对建立人工气道患者持续进行呼吸道抽吸物定量培养，监测菌落计数变化，一旦菌落计数＞ 106 cfu/ml，VAT的诊断成立。患者随机分为接受静脉应用抗生素治疗组和非治疗组。结果显示接受抗生素治疗组VAP发病率明显下降，脱机后生存时间延长.ICU病死率降低，VAP发病率和病死率降低，医疗费用减少。这项试验的缺陷包括病例数较少，病例组与对照组不匹配，治疗终点没有做到双盲，床旁X线胸片的应用增加了影像学诊断的误差，早期VAP患者无明显影像改变等。这两项临床试验的结果是令人鼓舞的，但是还存在许多不足，需要进一步完善的临床试验去评估抗感染治疗VAT的意义。
雾化抗生素进行靶向治疗VAT在概念上是具有吸引力的。有效的控制呼吸系统感染，需局部（包括支气管组织、肺实质、细胞外组织液、气管支气管分泌物、炎症细胞）抗生素达到足够浓度，大于细菌的最小抑菌浓度或最小杀菌浓度。与经静脉全身应用抗生素相比，雾化抗生素在局部可以达到更高的药物浓度，Miller等研究表明雾化抗生素后，气道分泌物内抗生素峰浓度是经静脉给药后血药峰浓度的200倍，气道分泌物内药物谷浓度也在经静脉给药血药浓度20倍以上，而且潜在的药物毒性明显降低。雾化抗生素疗法可以阻止VAP发生的临床证据很弱，但仍被建议。最近，随着各种广谱抗生素的应用，广泛耐药（extensive-drug resistant，XDR）甚至泛耐药（pandrug resistant，PDR）铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌越来越流行，针对XDR或PDR菌，静脉应用抗生素几乎没有选择空间。局部雾化抗生素也可以作为静脉全身应用抗生素治疗VAP的补充措施，更是治疗VAT的有效手段。Perez-Pedrero等应用黏菌素雾化治疗MDR鲍曼不动杆菌致呼吸系统感染发现，单用雾化或联合静脉全身用药与单独静脉应用黏菌素相比，能达到更高的细菌清除率与VAP治愈率。也有研究表明应用黏菌素治疗仅对黏菌素敏感铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染致VAT发现，雾化黏菌素可以达到较高的细菌清除率，减少继发VAP发生，提高患者治愈率。尽管雾化抗生素理论上存在增加耐药菌产生，静脉应用相同药物时增加药物毒性，导致患者咳嗽与气道痉挛等风险，但是雾化抗生素治疗MDR特别是XDR或PDR细菌引起的VAT仍是非常具有吸引力的，值得广大呼吸与危重症工作者进一步研究，新一代适于雾化用抗生素剂型与雾化器的开发也存在较广阔的发展前景。
总之，VAT是临床常见的院内感染性疾病，在诊断上应以气道分泌物性质与量的变化为基础，结合痰鸣音、气道阻力等做出初步诊断，重点参考微生物学依据，气管镜检查发现炎症损伤意义重大；治疗上应结合原发病，如慢性阻塞性肺疾病等慢性结构肺病，应静脉用药，既往无气道-肺部疾病者可试行雾化吸入抗生素治疗。我们应充分认识及时处理VAT可能对减少VAP发生的重要意义，并在确立VAT的诊断标准后进一步探讨。
