咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊类型的哮喘，于19 70年由Stanescu首次提出，1972年Gla user等将其命名为变异型哮喘。至1981年Irwin等正式提出CVA的名称。此类哮喘在儿童尤为常见，有研究表明75%的慢性咳嗽患儿为CVA，其中54%的CVA患儿最终会发展为典型哮喘。在我国，因慢性咳嗽而就诊的患儿中，有40%最终诊断为CVA[2]。其发病机制目前尚不完全清楚，可从遗传学、免疫学、神经反射等多方面研究。在CVA患者的咳嗽发生过程中，IgE介导的工型变态反应起主要作用，以嗜酸粒细胞、肥大细胞的浸润为主的慢性非特异炎症是CVA的主要病理基础，但其气道炎症严重程度及气道高反应性通常较典型哮喘患者轻，而且CVA也可出现气道重塑。其主要临床表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其主要特征，感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。随着近年来哮喘防治知识的普及，人们越来越重视哮喘的早期诊断和治疗，经常可见到一些主诉慢性刺激性咳嗽、尤其是夜间咳嗽症状而没有典型喘息症状的儿童被诊断为CVA，这部分患儿由于地方医院技术条件不足，医师对CVA认识不够深入而误诊，以及发生过度诊断，过度治疗现象。为进一步提高对CVA的认识，本文着重就CVA的诊疗现状作一综述。
1 CVA的诊断
1.1诊断标准为 ①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率＞20%，或支气管舒张试验阳性；③支气管舒张剂治疗有效。
1.2查体无明显阳性体征。
1.3辅助检查
1.3.1血液系统 由于CVA患者的病理生理变化主要是IgE介导的变态反应，部分患者可见血清中总IgE含量和特异性IgE含量增高，痰和血液标本中嗜酸粒细胞计数增多。近来有研究表明，在鉴别哮喘方面，嗜酸粒细胞脱颗粒比嗜酸粒细胞计数更重要。
1.3.2影像学 胸部X线多无明显异常，部分患者可有肺纹理加重，CT可与肺问质病变及支气管扩张等相鉴别。
1.3.3肺功能 ①支气管激发试验：是诊断不典型哮喘尤其是肺通气功能正常的患者的重要保障，肺通气功能在正常预计值70%以上的患者支气管激发试验后FEV1%pred下降≥20%，为激发试验阳性，近年来有试验显示，在美国，接受甘露醇激发试验将完善目前存在的评估气道反应性的方法，同时尽可能的改善患者医疗护理。但激发试验阳性在许多疾病中都可出现，如慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管扩张症、过敏性肺炎、感染等，吸烟者甚至正常人也可有程度不同的变化，因此有气道高反应性的不一定都是CVA或哮喘。应谨慎过度诊断现象。②支气管舒张试验：如在肺通气功能检查或支气管激发试验的过程中患者出现喘息发作、FEV1＜70%的正常预计值则改行支气管舒张试验，研究发现，采用200 μg沙丁胺醇的剂量可以充分发挥其舒张支气管的良好效能，增加剂量对其阳性结果差异无统计学意义，以FEV1%pred增加≥12%，绝对值增加＞200 ml为阳性，阳性者可基本确定哮喘的诊断，但阴性者不能排除哮喘，需结合患者病史、临床表现综合考虑，避免漏诊。③PEF变异率：是一种简易便携式的肺功能动态监测方法，连续3d监测患者的PEF昼夜变化，若PEF变异率≥20%，提示存在可逆的气道阻塞，考虑我国国情，此种方法经济适用，操作简单，推广后町有助于提高哮喘诊断的阳性率，且便于哮喘患者病情的监测。
1.3.4试验性治疗对主诉顽固性阵发性咳嗽，夜间为甚，常规抗生素治疗无效者，可试验性给予支气管舒张剂治疗，如β2受体激动剂、茶碱类、白三烯受体拮抗剂等，若咳嗽症状减轻，则支持CVA的诊断。若效果欠佳，可给予吸入糖皮质激素治疗，多数CVA患者可在1～2周内缓解。当客观条件有限或患者拒绝检查时诊断性治疗可作为一种替代措施，但无效者应及时到有条件的医院进行检查确诊。
1.3.5痰诱导试验 可行痰细胞分类和痰内可溶性物质检测反映气道分泌物的情况，诱导痰中嗜酸粒细胞的变化可预测CVA发展成典型哮喘。
1.3.6支气管肺泡灌洗和支气管黏膜活检 肺泡灌洗主要反映肺亚段以下的外周气道炎症情况，支气管黏膜活检可直接获得气道炎症的病理学证据，有助于难以确诊的患者的诊断。
1.3.7 呼出气中NO（FeNO）水平 FeNO与嗜酸粒细胞的气道炎症及AHR存在相关性，CVA及哮喘患者的FeNO水平明显高于其他原因引起的慢性咳嗽。有研究表明，依靠FeNO诊断哮喘敏感性达78.6%，特异性达89.5%，与常规标准的一致性为62%，在日常实践中，靠日常症状结合FeNO水平可能明确诊断哮喘，尤其是变异型哮喘。
1.3.8 呼出气中CO（FeCO）水平 研究显示，哮喘急性发作期的学龄前儿童，其FeCO水平明显高于无症状患儿、上呼吸道感染患儿及健康儿童，且用过支气管舒张剂后的急性发作期患儿其FeCO水平降低，因此FeCO收集法有助于学龄前儿童的哮喘的诊断。
1.3.9 呼出气冷凝液（EBC）检测 EBC检测是近年来发展起来的一种无创检测呼吸道疾病炎症状态的方法，它是评价气道炎症和氧化应激程度的一种无创手段，具有简便、易行、重复性好等优点，可以适用于任何年龄和状态的患者，包括小孩和机械辅助呼吸的患者。可通过收集大量的氧化物、过氧化氢、前列腺素、白三烯类、氧化氮类、肽类和细胞因子等间接反映气道炎症情况，为诊断和评价治疗效果提供依据，但由于缺乏合适的评价标准，目前EBC监测仅被用于研究领域而缺乏临床实践。
1.3.10 除外其他诊断 虽然CVA在慢性咳嗽患者的病因中占很大比例，但其诊断同哮喘一样属于排外性诊断，故应与其他常见引起慢性咳嗽的疾病相鉴别，如气道异物、感染、刺激性气体吸人、后鼻道滴漏、鼻炎、过敏反应、慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、先天畸形、胃食管反流、左心衰竭、肿瘤、气管一食管瘘、药物因素、心理性咳嗽等。
2 CVA的治疗
2.1 教育和管理 CVA是一种特殊类型的哮喘，因其可能会进展为典型哮喘，故应同对待哮喘患者一样，对CVA患者进行早期教育和管理，内容包括CVA的本质、对有效控制CVA的认识、怎样避免CVA的诱发因素（如戒烟、避免接触花粉、粉尘、动物毛发、皮屑、鱼虾、油漆等）、常用药物的吸人方法、先兆发作的征象、何时就医及相应自我处理方法等，并指导患者进行自我监测，记录哮喘日记，根据结果判定控制水平并调整相应的治疗，增加患者的依从性和自信心。
2.2药物治疗
2.2.1β2受体激动剂 是一种支气管舒张剂，主要通过兴奋β2受体，激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷（cAMP）的合成，提高细胞内cAMP的浓度，舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，减少其介质的释放。一般首选气雾剂吸入。Tamaoki等发现单用长效β2受体激动剂（LABA）对于CVA的治疗效果不如白三烯受体拮抗剂好。至于其不良反应，Sekerel等通过检测心率及心率变异性来反映福莫特罗对自主神经系统的影响发现，单一剂量的福莫特罗可增加心率但降低心率变异性。而关于应用LABA可发生发病率和病死率增加的报道，这种一部分哮喘患者不能获益的矛盾的现象提示可能存在特殊的基因型或显性因素因而导致这种异常的对LABA的反应，但迄今为止仍无可靠地证据，因此为减少LABA的用量，目前临床常将LABA与吸人性糖皮质激素（ICS）联合使用。
2.2.2糖皮质激素 由于CVA存在气道炎症及气道高反应性，糖皮质激素是最有效的控制气道炎症药物，可抑制炎性因子的生成和释放，减少微血管渗漏，提高气道β2受体的反应性进而预防气道重塑。可经静脉、口服及吸入给药，临床常用的是ICS，当吸入支气管扩张剂不能控制时通常被推荐使用，且为减少药物用量及提高疗效，临床常将ICS与LABA联合使用。而且ICS作为CVA的治疗最重要的一点是它可减轻咳嗽和降低发展为典型哮喘的风险。至于其安全性，有研究证实：治疗剂量的ICS拥有低全身性生物效用，且没有下丘脑垂体肾上腺素轴抑制作用，是安全的。而其与LABA联合治疗不但能实现很好的控制现有症状，还能延长下一次急性发作的时间，但其远期影响尚不清楚，需进一步追踪调查。
2.2.3 白三烯受体拮抗剂（LTRAs） 白三烯是引发哮喘的重要炎性介质，能导致气道平滑肌收缩，黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的发生发展中起重要作用。LTRAs有轻度支气管扩张作用，能缓解症状减少急性发作，改善肺功能，其作为哮喘的控制药物已被当今各指南广泛推荐。研究显示，LTRAs对于嗜酸粒细胞所致的咳嗽有很好的镇咳作用，可替代ICS，产生倍量激素的效应，与β2受体激动剂联用优于单独应用LTRAs，不致精神运动性损伤，不增加胎儿致畸率，而其导致新生儿体质量减轻的作用目前尚缺乏明确的证据。亦有研究表明长期应用LTRAs其安全性没有改变。
2.2.4磷酸二酯酶抑制剂 非选择性磷酸二酯酶抑制剂即茶碱类药物，能稳定和抑制支气管黏膜肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中炎症介质的释放；拮抗腺苷引起的支气管痉挛；兴奋呼吸中枢等作用。低浓度的茶碱尚有一定的抗炎作用。目前临床上常用的茶碱缓释片、多索茶碱等据有血药浓度平稳，不良反应少等特点，尤其适用于有夜间症状的CVA患者，但其作为控制药物疗效有限，可作为单独应用ICS未达到控制时的附加药物。近年来，选择性磷酸二酯酶抑制剂如ASP3258、罗氟司特和西洛司特等已被用于治疗哮喘，并证实有很好的抗炎效果，但其远期疗效及安全性仍需进一步研究。为减少其不良反应如胃肠道紊乱，特别是恶心、呕吐等，可从下列方面改善如改为吸入方式给药、混合的选择性磷酸二酯酶抑制剂或在其中加入抗胃肠道紊乱等不良反应的药物等。
2.2.5其他药物 抗胆碱药物可有效地阻断大气道M受体，增高咳嗽反射阈值，减轻咳嗽症状，但对青光眼、前列腺肥大患者和妊娠3个月内的孕妇慎用。抗组胺药和稳定肥大细胞膜类药物如氯雷他定、色甘酸钠、酮替芬等可阻断变态反应发生过程、防止和消除抗原抗体反应，对CVA的治疗也有一定的临床价值。
2.2.6 免疫治疗 由于CVA的主要病理生理学变化为IgE介导的Ⅰ型变态反应，故可从特异性的抗IgE的单克隆抗体类药物方面研究，亦可从特异性细胞因子抑制剂等方面研究，随着对CVA发病机制及病理生理变化的认识的深入，越来越多的新的、可靠的、不良反应少的、耐受性好的治疗方法将会被发现。
3 中医学对CVA的认识及治疗
众多学者均认为风邪是CVA发生、发展和演变过程中的主要致病因素。临床当遵循急则治标、缓则治本或标本兼治原则。急性期（咳嗽较重）病变脏腑在肺，治宜宣肺开闭祛外风；同时辅以润肺生津、敛肺止咳、温肺化饮、活血化瘀等，第一要务为尽快缓解咳嗽；慢性缓解期病变脏腑在肺、脾、肾，治宜培土生金、补肺健脾、益肾固本，因人而异。
