睡眠呼吸障碍（SDB）是一个宽泛的概念，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSA）、睡眠相关低通气和睡眠相关低氧血症。其中 OSA 是 SDB 最常见的形式。
结节病和睡眠呼吸障碍之间的关系很少有研究去探讨，一些研究提示，结节病患者中 SDB 的发生率很高，结节病和 SDB 的症状有很大一部分重叠在一起。另外，SDB 的某些特定类型也是结节病所导致的。
来自美国南加州大学睡眠、呼吸和危重症科的 Chitra 医生总结了近年来这一方面的相关研究文献进行了综述。文章在线发表于近期出版的 Chest 杂志上。在本文中，作者对 SDB 和结节病的内在联系进行了讨论，并给诊断合并有 SDB 或者已经存在非常明显 SDB 症状的结节病患者提供一些建议。
SDB 和结节病之间存在关联的证据
睡眠呼吸障碍在结节病患者中的发生率相当高，包括 OSA、睡眠周期性肢体运动，以及不宁腿综合征。有报道称 OSA 在结节病患者中的发生率要高于普通人群。OSA（定义为睡眠呼吸 ≥ 5/小时）在结节病患者组中的发生率为 17%-67%，与之相对应的 30-60 岁普通人群中，女性发生 OSA 的几率是 9%，男性则为 24%。
尽管流行病学的调查显示，OSA 在普通人群中的发生率正在上升，然而结节病患者发生 OSA 的几率依然不成比例的高，但大部分发现 OSA 和结节病之间关联的研究都是观察性的，以及/或者来自于相对较小的患者样本。
OSA 在结节病患者中高发是有一定合理性的。糖皮质激素是治疗结节病的药物之一，激素导致的体重上升会增加 OSA 发生的风险。另外，发生在上气道的结节病（SURT）会使得上气道阻力增加，进而导致 OSA 或者 SDB 相关的症状。狼疮样冻疮也和患有结节病的 OSA 患者有关联，我们怀疑狼疮样冻疮与 SURT 密切相关。
有证据显示，如果以睡眠呼吸低通气指数和血氧饱和度作为 SDB 严重性的判别指标，肺部受累及的结节病患者与肺部正常的患者相比更为严重。存在间质性肺疾病的患者 OSA 发生率更高的可能机制是，肺容积缩小使得上气道稳定性下降，以及上气道受压导致阻力增加。
这些情况在快动眼睡眠时相（REM）时由于全身肌肉松弛还将进一步加剧。另外，任何导致低氧血症的情况都对低通气指数有着直接的影响，因为这时下降的血氧饱和度将作为一次事件记录下来。而且，尽管没有上气道的动态变化，任何肺部疾病都会增加低通气指数。
在结节病患者中较少发生的一种 SDB 是中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）。CSA 多发生于心衰患者，因此理论上说，结节病累及心脏导致左心功能不全时也会发生 CSA。有报道神经系统结节病会导致中枢性肺泡低通气。
疲劳感：与结节病和睡眠呼吸障碍的关系
疲劳感是 SDB 和结节病常见的症状，它是一种身体状态和/或精神疲劳。OSA 的患者中约有 60% 有疲劳感，结节病患者中疲劳感的发生率与之类似（50%-70%）。无论其发生的原因如何，疲劳感都对患者的生活质量产生了很大的影响。
在结节病中，疲劳感也许是肉芽肿性炎症释放的炎症调节因子所导致的，或者激素治疗的副作用，也可能是撤除激素的结果。SDB 产生疲劳感的原因应该和睡眠片段化有关，也可能和低氧血症有关。
由于疲劳感是一种主观主诉，没有客观的方法来检测它。这一主诉必须由患者来讲述。患者汇报结果（PRO）测试（问卷）对于评估临床上试验性干预疲劳感的效果很有用。一些标准化的 PRO 对于评判疲劳感的程度以及患者主观感受的变化很有帮助。
白天过度嗜睡（EDS）的定义是指在应该清醒的时间内频繁的入睡。有不少可以客观评价 EDS 的工具，其中包括 Epworth 睡眠评分量表和斯坦福睡眠评分量表，以及使用多导睡眠图进行的多相睡眠潜伏期测定（MSLT）。
结节病和 OSA 一样是导致 EDS 的独立原因。当结节病患者出现疲劳感和 EDS 的症状时，不应简单的将其全部归因于结节病本身，而应该首先评价患者是否存在 SDB 或者其他形式的睡眠障碍。
在确定 SDB 的诊断时，详细询问病史非常重要。患者出现以下临床表现如鼾声巨大、明确的呼吸暂停、频繁觉醒时，对于预测 OSA 的阳性诊断价值较高。
睡眠研究包括实验室中使用的多导睡眠图。或者家庭用的睡眠呼吸暂停测试对于诊断 OSA 都是绝对必要的。
与 OSA 类似，CSA 也会导致疲劳感和 EDS。然而CSA 最常见的症状是失眠。如果患者的临床表现或者睡眠相关的实验室检查排除了 SDB，那应该继续排查导致患者疲劳感的其他原因，包括皮质醇功能不足（尤其是长期接受激素治疗最近开始减量的患者），肥胖，甲状腺功能减低，结节病相关的肺动脉高压，以及心理问题包括抑郁等结节病常见的情况。
当这些潜在原因被合理的排除后，就应该考虑结节病本身导致的疲劳感。尽管结节病会产生疲劳感的原因被认为是炎性肉芽肿释放的炎症因子的作用，但是激素和其他抗结节病的药物也会导致疲劳的问题，尽管其发生率小于 50%。
刺激药物如利他林、盐酸右哌甲酯，以及莫达非尼等在临床实验中显示出了一定的作用。
在一项双盲、安慰剂对照、随机、交叉研究中，使用盐酸右哌甲酯治疗 8 周的患者与安慰剂组相比，报告疲劳感减轻，用力肺活量（FVC）提高。然而，6 分钟步行距离并没有改善。图 1 是我们推荐的评估结节病患者疲劳感的路线图。
图 1. 如何确诊结节病患者出现疲劳感的原因。PRO = 患者汇报结果；SDB = 睡眠呼吸障碍；EDS = 白天过度嗜睡
OSA 与结节病患者的动脉血气异常
肥胖低通气综合症（OHS），或者叫做匹克威克综合症，是 SDB 的一种形式，与肥胖（BMI ≥ 30），间断性低氧以及以高二氧化碳（PCO2>45 mmHg）为特征的白天肺泡低通气相关。OHS 在结节病中也很常见，因为使用激素治疗会并发相关的肥胖。
与体重匹配但是没有低通气的 OSA 患者相比较，OHS 患者的死亡率更高，因此识别这一疾病是非常必要的。
由于肥胖患者存在限制性通气功能障碍，严重和频繁的阻塞性睡眠事件会导致二氧化碳反复的升高，将减弱患者对高碳酸血症的敏感性。无创通气是治疗高碳酸血症呼吸衰竭的一种手段。
尽管使用持续正压通气（CPAP）治疗 OHS 患者也能起效，理论上说要恢复脑干对二氧化碳的敏感性，对于肺功能严重失调的患者，双水平正压通气更合适。
结节病早期通常不会出现低氧血症和高二氧化碳血症等血气异常。严重的低氧血症往往由于结节病相关性肺动脉高压以及肺部弥漫的纤维化所致。然而，晚期肺部纤维化的结节病患者也很少观察到高碳酸血症。
对于结节病患者，很少关注其静息状态下的二氧化碳水平，而且这些数据大多数也是数十年以前的。
在对 63 名包括进展期肺部结节病患者的观察研究中，并没有提供静息时二氧化碳的数据。另外，至少对于影像学证实的 1 期至 3 期结节病患者，其死腔通气比例依然是正常的。我们怀疑之所以肺部结节病患者很少出现高碳酸血症，
应该像其他间质性肺部疾病的患者一样，通常低氧血症维持着呼吸驱动，肺部顺应性的降低增加了通气需求。对于进展期的呼吸衰竭患者而言，出现高碳酸血症带来了诊断上的困难。
如果没有严重肺功能失调的结节病患者出现了高碳酸血症，应该努力寻找其他的可能病因，包括甲状腺功能减低，使用阻断呼吸驱动的药物，以及 SDB。
OSA 和结节病患者中的肺动脉高压
肺动脉高压（PH）是一组异质性疾病，通常定义为肺动脉平均压力（mPAP）大于 25 mmHg。导致肺动脉高压的潜在病理生理机制包括：因为左心功能不全出现的代偿性左心房压力升高，慢性肺部疾病导致的缺氧性肺动脉收缩（HPV），以及肺血管疾病。
与左心病变相关的肺动脉高压是 PH 中最常见的一种。总体而言，心脏结节病的发生率极低，由于激素治疗的普遍应用，非结节病因素（缺血性心脏病、糖尿病性心脏病、高血压）导致的心脏病变从统计学上讲更为常见。
OSA 和冠心病有着类似的危险因素，如肥胖，而 OSA 本身也会增加诸如冠心病、高血压等心血管疾病以及糖尿病的风险。
在 OSA 和结节病患者中都可以见到 PH。HPV 被认为是 OSA 患者发生 PH 的原发因素。在老鼠模型上，OSA 带来的间歇性低氧会使肺血管阻力持续增加。使用 CPAP 治疗后会改善患者的肺动脉压力，提示肺血管的改变至少是部分可逆的。
OSA 相关 PH 的发生率在 20%-40% 之间，但程度相对较轻。由于持续性缺氧和限制性肺通气功能障碍，OHS 并发的 PH 更为严重。结节病患者中有 5%-20% 的比例发生 PH，然而在进展性结节病患者中这一几率超过 50%。结节病心功能不全的 PH 对预后影响最小，而血管病变产生的 PH 则会大幅降低患者的生存率。
很难通过简单的临床评估区分 OSA 相关 PH 和结节病相关 PH。伴有 OSA 的结节病患者患有轻微的 PH，如果没有明显的心脏疾病的临床证据，或者肺血管疾病本身的证据，通常都认为是 OSA 导致的 PH。如果患者肺动脉压力中至重度升高的话，则需要考虑其他的原因导致的 PH。
OHS 虽然会产生严重的肺心病，但很容易根据其持续性缺氧和高碳酸血症的临床表现明确诊断。SDB 不会导致左心房压力升高，如果出现这种情况需要考虑合并有心脏结节病。
出现晕厥前症状或者晕厥发作则提示出现严重肺动脉高压或者恶性心律失常，此时应该想到结节病相关的肺动脉高压和心脏结节病。
尽管 OSA 不是 PH 的原发性病因，但 OSA 会加重 PH 的程度。因此，对于所有的 PH 患者，都要评估 OSA 的危险因素，并对高危患者进行睡眠监测。无论 OSA 的类型和严重程度如何，只要合并有明确的 PH 就应该开始治疗。
图 2 展示了对处理结节病相关肺动脉高压患者的建议。
图 2. 如何确诊结节病患者出现肺动脉高压的原因。RHC = 右心导管；PH = 肺动脉高压；PSG = 多导睡眠图；SDB = 睡眠呼吸障碍；MRI = 核磁共振；PET = 正电子发射扫描
在处理 OSA 相关的 PH 过程中，研究显示使用 CPAP 可降低肺动脉压力。结节病患者中由于 OSA 导致的轻度 PH 使用 CPAP 治疗就足够了。抗肉芽肿治疗对结节病相关肺动脉高压很少起作用。肺动脉舒张剂是治疗 PH 的基石，可以改善患者的血流动力学参数。
结节病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关基本概念
图 3 显示了结节病和 OSA 内在关联的基本框架。这个框架是研究的起点，希望未来能够基于基础科学的发现，转化医学的研究以及临床证据的积累做出改进。
图 3 描述阻塞性睡眠呼吸暂停等一些临床因素与结节病内在关联的概念性框架。OSA = 阻塞性睡眠呼吸暂停；EDS = 白天过度嗜睡；SURT = 上气道结节病；「+」表示增强；「-」表示减弱；「+/-」表示也许增强也许减弱
结节病患者 SDB 的管理
结节病患者合并 OSA 在治疗上是存在矛盾的，因为治疗结节病使用的糖皮质激素会对 OSA 产生副作用。激素引起的体重增加会加重阻塞性睡眠呼吸暂停。激素会严重的影响睡眠结构，有研究显示，与安慰剂相比较，地塞米松会减少患者的快动眼睡眠时相（REM），增加 REM 的潜伏期以及增加睡眠中的觉醒时间。
研究发现，睡眠片段化 4 周后，会损害机体对高碳酸血症刺激的反应，因此，理论上说，由激素引起的睡眠片段化会加重低通气和高碳酸血症。我们建议合并 OSA 的结节病患者在抗结节病治疗的早期应使用激素替代药物，以尽量减少激素的用量。我们认为这是合并 OSA 的结节病患者控制体重的办法之一。
在合并 OSA 的结节病患者中，有一部分与上气道结节病（SURT）相关。对合并 OSA 的结节病患者应常规排查 SURT。据报道结节病患者中约有 5% 会出现 SURT。评估 SURT 相对简单，只需关注患者有无相关症状，包括：鼻阻塞、鼻窦疼痛、哮鸣音、喘鸣以及发声的异常。
当合并 OSA 的结节病患者出现以上这些上气道症状时，应针对 SURT 做全面的检查，包括：直接喉镜、上气道和/或鼻窦的影像学检查。出现狼疮样冻疮的合并 OSA 的结节病患者也要做类似的检查，因为狼疮样冻疮和 SURT 的关联性很强。
研究显示使用全身激素治疗 SURT 可以改善上气道结节病病灶的镜下表现，同时也会降低呼吸暂停低通气指数。然而，治疗 SURT 需要相对较大的激素剂量。因此这种情况很难做出理想的决定。有症状的 SURT 患者需要激素治疗，同时也需要治疗合并的 OSA。
应努力减少激素用量的同时保留其效果，以及需考虑使用激素的替代药物例如羟化氯喹，甲氨蝶呤，以及抗肿瘤坏死因子抗体英利西单抗。有生命危险的患者应考虑手术治疗。在较轻微的 SURT 患者中，吸入激素和局部注射激素都是可以获益的，然而也有研究质疑这一点。
通常 SURT 的气道病变过于广泛很难通过传统的外科手术清除干净。当 SURT 的情况改善后， 我们建议再次使用多导睡眠图评估患者 OSA 的严重程度。当患者的 OSA 和 SURT 病情轻微且没有影响其生活质量时，可以只做对症处理，但对于这两种情况都应密切关注病情的变化。
肌肉病变可以是结节病直接导致的，也可能是激素作用所诱发的。另外，结节病患者也可能发生神经病变。上气道的肌肉/神经病变会加重 OSA 的严重程度。如果怀疑肌肉病变由激素所诱发，则因考虑减少或完全停止激素治疗。在这种情况下应该考虑使用激素替代药物。
施-陈氏呼吸（CSB）是成年 CSA 患者常见的呼吸类型，它表现为除中枢性呼吸暂停以外，患者呼吸的气流以逐渐增强又逐渐减弱的方式循环。考虑到 CSA 与充血性心力衰竭和中枢性神经病变相关，结节病患者出现 CSA 提示病变累及心脏或者中枢神经系统。
然而，结节病患者普遍使用激素治疗，与由于激素导致的糖尿病或者高血压性心脏病相比较，心脏结节病本身导致心力衰竭是一个相对较少的原因。而且，CSA 也是中枢神经系统结节病一个罕见的表现。
因此，如果没有心脏或者神经系统方面的客观检查支持，对于出现 CSA 的结节病患者不应诊断为结节病累及心脏或者中枢神经系统。
未来将要研究的问题
与发病比例相比，研究 SDB 和结节病之间内在联系的数据实在太少。因为既往大多数研究都是观察性或者回顾性的，未来需要前瞻性，最好是随机对照的实验来探讨结节病和睡眠疾病之间的内在联系，阐明治疗 SDB 对于结节病的影响。
另外还有以下值得研究的问题：1. OSA 和其他睡眠疾病带来的准炎症状态会影响结节病的肉芽肿性炎症吗？换句话说，图 3 从「OSA 活动」到「结节病活动」之间应该有一个反向的箭头。2. 相反的，结节病的炎症状态会影响到睡眠疾病造成的炎症吗？3. 接受激素治疗的结节病患者发生 SDB 时，什么才是最佳的监测疾病的方法？
我们希望未来关于这些疾病内在机制的研究不但能够促进对于这些疾病本身的了解，而且可以帮助我们研究其他重要的临床问题。
结论
结节病和 SDB 无论在症状还是临床表现方面都存在很明显的重叠。疲劳感是这两种疾病都有的症状，对这一症状我们通常无能为力，因此应努力寻找其产生的原因并采取相应的治疗措施。结节病和 SDB 也都会导致肺动脉高压。应明确产生肺动脉高压的原因，因为相应的治疗是不同的。
激素治疗会带来明显的体重增加，合并 OSA 的患者不建议使用激素。因此，OSA 合并结节病的患者应早期就开始选择激素替代治疗。我们推测尽早识别合并有 SDB 结节病患者可以改善患者的生活质量。
