间质性肺疾病：病情评估及分期系统

在间质性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）的评估过程中，临床医生需根据患者疾病的严重程度作出治疗决策。对 ILD 疾病严重程度进行量化，找到一个可靠的预后评估方法，有至关重要的临床意义。

在过去的一个世纪，人们曾试图在基线时对 ILD 患者的疾病严重程度进行量化，并在随访时对病情变化进行监测。但 ILD 疾病和患者特异性因素相关的异质性，妨碍了这类量化和监测方法的开发。

此前，相关研究侧重使用何种疾病严重程度阈值，来识别那些具有较高死亡风险的患者。而最近十年的研究，则集中于具有预后意义的复合生理指数（Complex physiological index，CPI）和分期系统方面。这些最新研究发现，与单变量指标分析相比较，新的 CPI 和分期系统，可以更准确地反映患者的疾病严重程度、混杂共存疾病（如肺高血压、肺气肿）所起的作用，并能可靠预测患者的生存状况。

此外，最新研究还发现，一个适用于区分不同亚组 ILD 患者的多信息分级系统，或能在不久的将来，从根本上改变 ILD 目前的临床实践及其研究策略。

IPF的多因素分期指数

在所有的 ILD 中，特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF ）具有最高的死亡率。多个独立的因素已被确定为 IPF 的预后指标，而且，有大量研究已经提出，应采用多因素指标来实现其疾病过程的更精确预测。目前，有多种预后因素已被用作了多维评分系统的组成部分，其中包括年龄、性别、肺功能检测（Pulmonary function test，PFT）指标（包括纵向趋势），  高分辨率 CT（HRCT ）上的疾病程度、运动试验（6 分钟步行试验）和呼吸困难评分等。

IPF 分期促进了疾病进程预测的可靠性，并进而使以下多种临床决策得以规范和优化，其中包括患者是否应进入 IPF 试验、未来的相关研究应如何设计，以及何时推荐患者进行肺移植等。

King 等提出了一种可用于预测新诊断 IPF 生存状况的临床 - 影像 - 生理学评分系统。但该方法中多个变量之间的共线性（如肺总容量和 FVC）、相关评分的复杂性、以及需使用心肺运动试验等局限性，限制了该评分系统的临床适用。

随后，Wells 等根据肺功能指标与 HRCT 显示的疾病程度之间的关系，推导出一种 CPI 指数。他们利用多变量分析，将大量的 PFT 变量与 HRCT 上看到的疾病程度进行了拟合，从而使该 CPI 只包含了肺活量和 DLco 指标，并具有了简单易用的重要优势。该 CPI 指数的公式为：

CT 上的疾病程度 = 91－（0.65 × DLco 百分比预测值）－（0.53 × FVC 百分比预测值）＋（0.34 × FEV1 百分比预计值）。

现已证明，与单纯使用 PFT 变量（包括在最大运动时的氧减饱和度水平）或临床 - 影像 - 生理评分（初始和修正版）相比较，该 CPI 指数在预测患者的死亡率方面更为准确。而且，该 CPI 指数还有一个重要优点，就是可用其评估 IPF 患者所并存的肺气肿状况。

然而，PFT 和复合指数仍然存在以下局限性。也就是在作为连续变量时，其不能区分具有较高和较低不良结局风险的离散患者。

所以，Egan 等提出以 39%DLco 预测值的阈值，来区分 ILD 疾病的局限性和广泛性。他们主张，低于该阈值的患者应考虑接受肺移植。而当 DLco 低于 35% 预测值时，IPF 和纤维化性非特异性间质性肺炎（Nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的预后之间，即不存在差异。

此外，DLco 低于该阈值与患者在活检时的并发症风险增加相关，而且这类患者的活检结果预后价值有限。尽管还没有进一步的证据可验证基于 DLco 和 FVC 所区分出的局限性和广泛性 ILD 疾病之间的差异。但 35%Dlco 预测值和 50%FVC 预测值的阈值，仍广泛用于 IPF 临床试验的受试者排除标准。

Ley 等开发了一个可预测 IPF 患者死亡率的多维评分和分级系统，并称之为 GAP（性别、年龄、生理学指标）。研究者将相关患者分为推导队列（n = 228）和 2 个验证队列（n = 330 和 325），并确定了四个用于预测患者生存率的独立预测因素：年龄、性别、FVC 占预计值百分比和 Dlco 占预计值百分比。

随后，他们使用这些变量开发出了用于患者个体风险计算和 IPF 分级的 GAP 系统（表 1）。而该系统预测患者生存时的 C - 指数，在推导和验证队列中分别为 70.8 和 69.1。

表 1. 多维 GAP 指数和分期系统

总得分（范围，0 - 8）为以下各变量之和：性别、年龄、两肺的生理学变量（FVC 和 Dlco）。Dlco「无法进行」类别，包括了那些症状和肺功能不适合进行 Dlco 检查的患者。根据总评分，患者可分为 I 期（0 - 3 分）、II 期（4 - 5 分）或 III 期（6 - 8 分）。下方为 GAP 模型预测的 1 年、2 年和 3 年死亡率。

其他慢性 ILD的多维分期指数

对于非 IPF 慢性 ILD 而言，HRCT 扫描与肺功能检查联合评估，已分别被用于结节病、系统性硬化症和其他形式结缔组织病所致 ILD 患者的分期。

肺结节病是最常见的一种 ILD，且大多为良性自限性病程。但一些患者也可表现为慢性过程，并有很高的致残率和死亡率。一些研究已报告了与结节病相关的预后因素，如肺动脉高血压、FVC 下降和影像学显示存在肺纤维化等。

虽然对于 IPF 的预后，已经有了可靠的算法，但对于肺结节病，目前并没有可靠的算法。

由 Walsh 等推导（n= 251）并外部验证（252 名患者）的分期系统，是将 CPI 和两个 HRCT 变量整合成为一个简单的分期系统。其可以为肺结节病患者提供预后方面的分析。在测试队列中，CPI 是最强的死亡率预测因子。他们认定的 CPI 最优阈值是 40 单位（CPI40）。

通过联合 CPI40、主肺动脉直径与升主动脉直径比（MPAD/AAD）以及 20% 的纤维化程度阈值等 3 种指标所形成的这种分期算法，与这些指标单独应用相比较，对患者死亡率预测的准确性明显提高。

因此，在临床实践和临床试验的患者招募工作中，这种模型或是对结节病患者进行危险分层时预测其预后的一种可靠方法。

肺部疾病是系统性硬化症（Systemic sclerosis ，SSc）患者死亡的主要原因。此类患者的肺部受累一般是通过肺功能检查和 HRCT 评估。而准确的预后评估，有助于选择出那些可能受益于治疗的更高风险患者。

为了构建一个便于使用的 SSc 相关性 ILD（SSc-ILD）预后算法，Goh 等整合了 215 例 SSc-ILD 患者的 PFT 和 HRCT 变量，并与其生存和系列 PFT 数据进行对照。随后，他们计算出了一种简便实用的限制性/广泛性 SSC-ILD 分期系统。对于那些在 HRCT 上病变程度为 10% - 30% 的患者，70%FVC 预测值的阈值是预测其预后的恰当替代指标。

但这项研究存在一个局限性，就是其没有关注应开始治疗的程度阈值问题。通常，尽管经过了最佳治疗，广泛性疾病患者的预后仍然更差。但有限性疾病患者的治疗方法则有很大的变异性，且会受到其他预后因素的影响，如观察到的疾病进展、以及与不良事件相关的停药等。

该研究的另一个重要局限性，是其半定量 CT 评分的可靠性问题，因为其主要取决于于操作者的评估水平。为了提高评估精度，一些研究人员已经开发出独立于操作者的 CT 定量指数（QCTI，通过对全肺和肺实质部分的单个体素单变量分析研究获得）。由于计算这种指数的软件程序可以确定患者胸部 CT 上的肺实质或全肺（即肺实质、血管、小气道等）成分，所以其结果比较客观。

而近年来出现的 OsiriX 软件，具有开源、免费、及易于在临床实践中应用等特点，所以，目前已有人建议采用这种新的定量方法，来对继发于 SSc 的 ILD 进行评估。此外，Ariani 等最近发现，采用 QCTI 评估 SSc-ILD 的效果，与基于胸部 CT 和 / 或肺功能检查的评估效果相当。

结缔组织病相关的肺间质性疾病（CTD - ILD）最常表现为以下 2 种影像 - 组织病理学表型中的一种，即：普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonitis，UIP）或 NSIP。

对于患有 CTD 且经活检证实为 UIP 的患者，其生存率很差。然而，由于大多数 CTD - ILD 患者并不进行外科肺活检，所以，在临床实践中，其他临床指标（如肺功能和 HRCT 检查结果）常常是此类患者做出治疗决策时仅有的可用工具。

Walsh 等最近发现，对于经活检证实为 UIP 的 CTD - ILD 患者，放射学诊断对其生存有预测意义。包括牵引性支气管扩张的严重程度、蜂窝样病变的增加程度，以及 Dlco 的减少程度等在内的影像学参数，是与 CTD - ILD 患者死亡率增加独立相关的因素。

研究者巧妙地证实，蜂窝样病变程度的增加以及牵引性支气管扩张的严重性，与 CTD - ILD 患者死亡率的增加独立相关。与评估蜂窝样病变相比较，当以患者双肺不存在/存在牵引性支气管扩张来评估时，可以提供更多有用的预后信息。

此外，对于那些组织病理学诊断为 UIP 的患者而言，那些在 HRCT 上有或无 UIP 模式患者之间的生存率也存在差异；并以那些与 HRCT 上 UIP 模式一致患者的死亡率为最高。

Walsh 等探讨了 HRCT 和肺功能检查，在预测慢性纤维化性过敏性肺炎（Chronic fibrosis hypersensitivity pneumonitis，CHP）患者预后方面的作用。采用 Cox 比例风险回归模型，他们共评估 92 例 CHP 患者的资料。结果发现，牵引性支气管扩张严重程度增加是其最强的死亡率预测因子。

很久以来，对非 IPF 慢性 ILD 患者有用的疾病严重性阈值，都是疾病特异性的。所以，其不太可能适用于 ILD 患者中的异质性人群。而此前也没有人研究过，可以对混合性非 IPF 慢性 ILD 患者进行风险预测的系统性方法。

直到最近，Ryerson 等在其他慢性 ILD 患者中测试了 GAP 模型的预测性能，并通过对患者特异性和疾病特异性变量的整合，推导出一种可优化患者死亡率评估的改良 GAP 模型（表 2）。

该研究人群共包括了 307 例 IPF、281 例 CTD-ILD、206 例 CHP、173 例不可分类的 ILD 和 45 例特发性 NSIP 患者。对原有 GAP 模型的改变限于非 IPF 诊断系数的增加（即，CTD - ILD、CHP 等）。

表 2. ILD - GAP 指数

经过合理的疾病严重程度校正后，该 ILD - GAP 评分系统对所有 ILD 亚型患者均有良好的预测性能，而且其预后鉴别能力没有有意义的丧失（其在合并 ILD 队列中的 C - 指数为 74.6；在所有 ILD 亚型中的 C - 指数为 70）。所以，该 GAP 模型能准确预测各种慢性 ILD 患者的死亡率。

该 GAP 模型是目前唯一可准确预测多种慢性 ILD 亚型患者死亡率的简单临床模型，因而具有广泛的临床应用价值，并适用于大量和多样化的 IPF 人群及各阶段慢性 ILD 患者的病情评估。但仍需有更多的研究来扩展这个模型，以便其能纳入更复杂的基线变量（特别是生物标志物）和纵向指标，进而增加对患者预后的预测价值。

总结与展望

为了量化 ILD 患者的疾病严重程度，并找到评估其预后的可靠方法，人们已进行了很多尝试。但与 ILD 疾病和患者特异性因素相关的异质性，阻碍了这类工作的进展。

近十年来的研究发现，与单变量指标分析相比较，新的 CPI 和分级系统，可以更准确地反映 ILD 患者的疾病严重程度，并能可靠预测患者的生存状况。

此外，新开发的 GAP 分期系统不仅适用于 IPF，也可用于其他慢性 ILD 的评估与分期，其中包括 CHP、特发性 NSIP 和 CTD - ILD 的混合亚组、以及不可分类的 ILD 等。尽管还需有更多的研究来扩展这些模型，以便其能纳入更复杂的基线变量（特别是生物标志物），但新近这些令人关注的发现，已具备了在不久的将来改变 ILD 临床实践和研究策略的潜力。

关键点

1. 综合指数，如 CPI，可以对 ILD 患者的疾病严重程度及其混杂共存疾病（如肺气肿）所起的作用，提供更为准确的总体评估。

2. 对于 IPF 而言，性别、年龄和生理学指标已被集成于可使疾病严重程度和死亡率密切关联的 GAP 模型中。而该模型也为临床医生评估 ILD 患者的疾病严重程度，提供了一种简单且可靠的工具。

3. 最近，来自 IPF 的 GAP 模型（ILD - GAP） 已被成功地用于区别纤维化性 ILD 的不同亚组。该模型具备将这种危险分层方法用于纤维化性 ILD 的潜力。

4. 在评估 CTD 相关性 ILD 的预后时，HRCT 具有很好的预测价值；而 QCTI 似乎是评估此类患者疾病严重程度的最佳候选方法。