预防急性加重是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）管理的一个关键目标。越来越多的证据表明，预防性治疗对 COPD 患者的生活质量、疾病发展和最终预后都可能有重要影响。
近期，欧洲呼吸学会（ERS）和美国胸科学会（ATS）在系统评估现有文献和相关指南的基础上，发布了针对 COPD 急性加重预防的专门指南 [1]。本文主要整理分享了指南中「慢阻肺药物预防」的三大问题。
问题 1：粘液溶解剂是否该用于稳定期 COPD 患者或 COPD 急性加重的预防？
1. 结论和研究需要
基于 6 项随机对照试验（RCT）结果，祛痰治疗（N-乙酰半胱氨酸、盐酸氨溴索、羧甲司坦）可以减少中/重度气流阻塞患者（定义为：支气管扩张剂后 FEV1/FVC 比值＜0.70，且 FEV1 预计值% < 30%～75%）的住院可能性，而且在给予高剂量时（如 N-乙酰半胱氨酸 600 mg，每日两次），也能减少 COPD 恶化。
由于现有试验规模的限制，其对患者死亡率、生活质量或不良反应方面的影响，仍不能确定或排除。
下一步的研究，应致力于明确祛痰治疗对于轻度或极重度 COPD 的影响，以帮助确定最有可能受益于该疗法的患者人群。
鉴于目前的研究大多数是应用 N-乙酰半胱氨酸的试验，还需有进一步的研究来确定氨溴索和羧甲司坦等，是否具有相似的效果。此外，粘液溶解剂对于使用最优吸入治疗 COPD 患者的影响，也有待进一步研究。
2. ERS/ATS 指南建议：
对于经过最佳吸入治疗后，仍存在中/重度气流阻塞和急性加重的 COPD 患者，推荐给予口服粘液溶解剂，来预防其未来的急性加重发作（有条件推荐，证据质量低）。
3. 其他指南的建议：
2010 版英国国家临床指南中心指南 [2]：不推荐常规使用祛痰药物来预防稳定期 COPD 的急性加重发作。
2017 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）策略文件 [3]：规律性使用粘液溶解剂治疗，如羧甲基半胱氨酸和 N-乙酰半胱氨酸，可以减少不接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗患者的急性加重发作，并中度改善其健康状况。
2015 版美国胸科医师学会（ACCP）/加拿大胸科协会（CTS）指南 [4]：建议对于过去 2 年中有 ≥ 2 以上急性加重发作史的中/重度 COPD 患者，使用 N-乙酰半胱氨酸治疗。
问题 2：在预防稳定期 COPD 患者急性加重方面，长效 β 受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药（LAMA）哪个更优？
1. 结论和研究需要
基于 2 项长达 1 年以上的研究结果：与 LABA 治疗相比较，LAMA 治疗可以减少 COPD 患者中/重度急性加重发作的可能性，且可能与患者较少的不良事件和死亡率有所下降相关。但后 2 项结论目前还没有足够的证据来加以确认或排除。此外，LABA 和 LAMA 治疗对于轻度或极重度 COPD 患者的影响，及其比较疗效也需要进一步研究。
2. ERS/ATS 指南建议
对于存在中/重度气流阻塞，且过去 1 年内有 ≥ 1 次急性加重的 COPD 患者，单药治疗时推荐优选 LAMA（而不是 LABA），来预防其未来的急性加重（强烈推荐，中等质量证据）。
3. 其他指南的建议
2010 版英国国家临床指南中心指南：对于那些使用短效支气管扩张剂治疗期间，仍有呼吸困难或急性加重的稳定期 COPD 患者，推荐提供下列维持治疗：如果 FEV1 ≥ 50% 预测值，选用 LABA 或 LAMA 都可以；如果 FEV1＜50% 预测值，选用 LABA 或 LAMA 与 ICS 组合在一个吸入器内的制剂，或单用 LAMA。
2017 版 GOLD 策略文件：对于过去 1 年内有 ≥ 2 次需要住院的急性加重患者，推荐选用 LAMA 或 LABA/LAMA 联合治疗，而不是单用 LABA。
2015 版 ACCP/CTS 指南：对于中/重度 COPD 患者，推荐使用 LAMA，而不是 LABA，来预防其中/重度的急性加重发作。
问题 3：罗氟司特是否该用于慢性支气管炎相关，且存在急性加重 COPD 患者后续急性加重的预防？
1. 结论和研究需要
基于 3 项 RCT 结果，罗氟司特治疗可减少 COPD 急性加重，尤其是重度急性加重，并对肺功能有中度改善作用。由于试验中死亡人数太少，没有显示其对死亡率有明显影响。
罗氟司特治疗可增加患者胃肠、睡眠和精神方面的副作用风险，且副作用发生比例高达 7.2%。
明确罗氟司特治疗对于轻/中度气流阻塞 COPD 患者的影响，仍然是一个需要研究的重要课题。
2. ERS/ATS 指南建议：
对于经过最佳吸入治疗后，仍存在严重或非常严重气流阻塞（支气管扩张剂后 FEV1/FVC 比值＜70%，且 FEV1 预计值% ＜ 50%）、急性加重发作，且有慢性支气管炎症状的 COPD 患者，推荐使用罗氟司特来预防其未来的急性加重发作（有条件推荐，中等质量证据）。
3. 其他指南的建议：
2010 版英国国家临床指南中心指南：没有提及罗氟司特治疗。
2017 版 GOLD 策略文件：罗氟司特联合全身性糖皮质激素治疗，可减少具有慢性支气管炎和急性加重史的重度/极重度 COPD 患者的中/重度急性加重发作。
2015 版 ACCP/CTS 指南：对于存在慢性支气管炎，且过去 1 年至少有 1 次急性加重发作史的中/重度 COPD，推荐使用罗氟司特治疗。
参考文献：
1.Wedzicha JA, et al.Prevention of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3). pii: 1602265. doi: 10.1183/13993003.02265-2016.
2.National Institute for Health and Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic pulmonary obstructive disease in adults in primary and secondary care ( partial update). London, National Clinical Guideline Centre, 2010.
3. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2017; 49: 1700214.
4.Criner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, et al. Executive summary: prevention of acute exacerbation of COPD:American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest 2015; 147: 883–893.
