通讯作者丨周玉民，冉丕鑫* 广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室；呼吸疾病国家临床研究中心
来源丨 NEJM 医学前沿（ID：NEJM-YiXueQianYan）
编者按
2018 年 5 月 3 日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论著《COPD 患者每日一次单吸入器三联疗法与二联疗法比较》（Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD）。广州医科大学附属第一医院的冉丕鑫教授和周玉民教授应邀深入解读该临床研究。中译全文将于 5 月 11 日发表于《NEJM 医学前沿》app 及官网。
支气管扩张药物是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）治疗的主要药物。2018《慢阻肺全球防治倡议》（GOLD）推荐吸入长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）或吸入长效β2 受体激动剂（LABA）支气管扩张剂作为初始维持治疗；如果疗效不佳，则推荐联合使用。
对多症状且加重频繁的患者（D 组），在联合应用 LAMA-LABA 或者吸入皮质类固醇（ICS）-LABA 的基础上，如果症状持续或持续急性加重，GOLD 建议三联吸入治疗（LAMA-LABA-ICS）。
虽然有研究表明三联吸入治疗与二联治疗相比，对改善肺功能和缓解慢阻肺症状有阳性作用，但迄今为止它的使用还需要患者每天数次使用数次吸入器；而且由于长期吸入 ICS 增加部分患者的肺炎风险，二联吸入治疗（LAMA-LABA）的基础上加用 ICS 的三联长期吸入治疗还存在争议 [1]。
此前，关于慢阻肺三联吸入治疗的大型研究主要有 TRINITY、TRIBUTE、TRILOGY [2-4]。2018 年 5 月 3 日出版的《新英格兰医学杂志》发表了 Lipson 等的 IMPACT 研究 [5]。
该研究评估了每天一次吸入新型三联疗法相较于二联疗法（吸入糖皮质激素-LABA 或 LAMA-LABA）治疗既往有急性加重史的患者（D 组）中的相对获益和风险。此研究随机纳入 10,355 例慢阻肺患者，比较 52 周每日 1 次糠酸氟替卡松（ICS）（1 剂 100 μg）、芜地溴铵（LAMA，1 剂 62.5 μg）和维兰特罗（LABA，1 剂 25 μg）组成的三联疗法，对照组为糠酸氟替卡松-维兰特罗（剂量分别为 100 μg 和 25 μg），芜地溴铵/维兰特罗（剂量分别为 62.5 μg 和 25 μg）。
每种方案均在单一的 Ellipta 吸入器中吸入。主要结果是治疗期间的中或重度慢阻肺急性加重的年发作率。研究发现与二联吸入治疗和噻托溴铵吸入相比，三联吸入治疗均显著减少中重度急性加重频率，分别减少了 20%[2]，15%[3]，23%[4]，15% 和 25%[4]（见下表）。
在这些研究中，IMPACT 有其独特之处。该研究比较了三联吸入长期治疗（糠酸氟替卡松-芜地溴铵-维兰特罗）与 2 个二联吸入长期治疗（LABA-ICS 或 LARB-LAMA）的疗效和安全性，发现三联吸入治疗较二联吸入治疗更为有效，能够显著减少中度或重度慢阻肺加重、改善肺功能，提高生活质量 [5]。
其次，该研究样本量大，观察了 1 万余名患者，而且使用每日一次的单次吸入的三联治疗吸入器（LAMA-LABA-ICS），较之目前每天多次使用多次吸入器更为方便，并使用了电子日记来快速和准确识别急性加重和生活质量。此外，在随访期间停止试验治疗的许多患者的病情加重的数据也包括在数据分析中，减少了研究数据偏倚 [5-6]。
但是，该研究结果显示，三联吸入疗法和二联吸入疗法（氟替卡松-维兰特罗）肺炎的发生率明显高于二联疗法（芜地溴铵-维兰特罗），其肺炎发生率高出 50% 以上（9.6 vs. 9.7 vs. 6.1 次/100 人-年），提示了需要关注长期应用吸入糖皮质的安全性。
同时，该研究约 40% 的患者在试验中接受三联疗法，并包括一些 ACOS 患者（哮喘慢阻肺重叠综合征），超过 70% 的人接受吸入糖皮质激素。
因此，当上述患者随机到二联吸入（芜地溴铵-维兰特罗）组时突然停用了糖皮质激素，可能导致慢阻肺急性加重和并发症的发生。该研究的结果也证实二联吸入治疗（芜地溴铵-维兰特罗）组中合并哮喘患者随机化后第 1 个月急性加重率增加。在随后的 11 个月随访中，二联疗法（芜地溴铵-维兰特罗）加重的发生率却与三联疗法基本类似；也就是说，该研究患者由于大多数吸入性糖皮质激素治疗，其中一些合并有哮喘病史，并不是研究这个问题的自然人群。
这类患者在随机化分组到（芜地溴铵-维兰特罗）后停用了吸入性糖皮质激素治疗，可能人为地夸大了三联吸入治疗对二联吸入治疗（芜地溴铵-维兰特罗）的有效性 [5-6]。
此外，该研究还显示，二联吸入（氟替卡松-维兰特罗）慢阻肺中度或重度急性加重的发病率低于另一个二联吸入疗法（芜地溴铵-维兰特罗），与 FLAME 研究结果相反 [7]，这也可能与二联吸入治疗（芜地溴铵-维兰特罗）患者突然停用了糖皮质激素导致急性加重增加、疗效降低有关。
因此，对 GOLD 指南中处于 D 组的慢阻肺患者，在获得进一步的循征医学证据之前，建议首选 LAMA-LABA 联合治疗，只有在用 LAMA-LABA 方案治疗的基础上，或者某些患者（既往诊断/目前怀疑为 ACOS，或血嗜酸性粒细胞增多）可能从增加 ICS 治疗获益，才考虑升级到三联吸入疗法，从而避免将三联吸入疗法扩展到 A、B 和 C 慢阻肺患者，导致潜在的不当伤害（如肺炎等）。
在治疗无效且增加不良反应时，降级和停用 ICS，不会带来额外风险。此外，若 LAMA-LABA-ICS 仍无法控制急性加重，可考虑加用罗氟司特（针对 FEV1% 预计值<50%、有慢性支气管炎，尤其是近一年至少有一次因急性加重住院的患者）或加用大环内酯类抗生素治疗。
参考文献
[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD. 2018. http://goldcopd.org/gold-reports/ (accessed on Jan 15, 2018).
[2] Vestbo J, Papi A, Corradi M, et.al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017;389:1919-1929.
[3] Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et.al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018;391:1076-84.
[4] Singh D, Papi A, Corradi M, et.al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388:963-73.
[5] Lipson D, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med 2018;378:1671-80.
[6] Suissa S, Drazen J. Making Sense of Triple Inhaled Therapy for COPD. N Engl J Med. 2018 Apr 18. doi: 10.1056/NEJMe1716802. [Epub ahead of print]
[7] Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol–glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016;374:2222-34.
